Multizentrische, Phase-II-Studie von Sacituzumab Tirumotecan (Sac-TMT) in Kombination mit KL-A167 zur neoadjuvanten Behandlung von triple-negativem Brustkrebs (ST-A-TN)

Einschlusskriterien:

• Alter: 18–65 Jahre.
• Diagnose: Histologisch und/oder zytologisch bestätigter primärer triple-negativer Brustkrebs (TNBC) (ausgenommen entzündlichen Brustkrebs), der die Kriterien einer Tumorgröße ≥2 cm, eines klinischen Lymphknotenstadiums cN0 bis cN3 und M0 (keine Fernmetastasen) erfüllt. TNBC-Definition: Immunhistochemie (IHC) zeigt ER und PR <10%; HER2-negativ: IHC 0 oder 1+, oder IHC 2+ mit negativer In-situ-Hybridisierung (ISH).
• Gewebeprobe: Verfügbarkeit einer Tumor-Gewebeprobe für Biomarker-Tests.
• Messbare Erkrankung: Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1-Kriterien. Zuvor bestrahlte Läsionen können nicht als Ziel-Läsionen ausgewählt werden. Probanden mit ausschließlich Haut- oder Knochenläsionen sind ausgeschlossen.
• Allgemeinzustand: ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn.
• Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion: Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L; Hämoglobin ≥ 10 g/dL. Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × obere Normgrenze (ULN); Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 60 mL/min (berechnet mit Cockcroft-Gault-Formel). Gerinnung: International normalisierte Ratio (INR), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN. Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 55% gemessen durch Echokardiographie (ECHO) oder MUGA-Scan.
• Vorherige Behandlung: Keine vorherige Antitumor-Therapie für den aktuellen Brustkrebs.
• Empfängnisverhütung: Weibliche Probanden müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sich einverstanden erklären, hochwirksame medizinisch zugelassene Verhütungsmethoden von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der letzten Studienmedikamentendosis anzuwenden.
• Informierte Einwilligung: Patienten müssen freiwillig an der Studie teilnehmen, eine schriftliche Einwilligungserklärung abgeben und in der Lage sein, die protokollgemäßen Besuche und Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Basale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 55% bei Screening durch Echokardiographie (ECHO) oder MUGA-Scan, oder jede andere signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, oder Myokarderkrankung klassifiziert als New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV.
• Vorheriger ipsilateraler Brustkrebs: Anamnese von invasivem ipsilateralem Brustkrebs.
• Vorherige Behandlung für aktuellen Brustkrebs: Jede vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie und/oder Strahlentherapie für den aktuell diagnostizierten Brustkrebs vor Einschluss.
• Vorherige Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie: Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern oder jedem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Wege anzielt.
• Vorherige TROP2/Topo I-Inhibitor-Therapie: Vorherige Behandlung mit jeder TROP2-gerichteten Therapie und/oder Topoisomerase-I-Inhibitor.
• Andere Malignome: Anamnese von anderen aktiven Malignomen innerhalb der letzten 5 Jahre, außer geheiltem Zervixkarzinom in situ, Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Klinisch signifikante Lungenbeeinträchtigung: Klinisch signifikante Lungenbeeinträchtigung durch gleichzeitige Lungenerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Jede zugrundeliegende Lungenerkrankung (z.B. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Behandlung, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss, etc.) Jede autoimmune, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankung mit möglicher Lungenbeteiligung (z.B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose, etc.)
• Anamnese von Pneumonektomie.
• CYP3A4-Modulatoren: Erfordernis von starken Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis oder während der Studienperiode (Begleitende Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren ist in dieser Studie untersagt; repräsentative Wirkstoffe sind in Anhang 2 aufgeführt). Alle Probanden müssen begleitende Anwendung von bekannten CYP3A4-induzierenden Medikamenten, pflanzlichen Ergänzungsmitteln und/oder Lebensmitteln vermeiden.
• Kontraindikationen/Anamnese: Bekannte Anamnese von Allergie/Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder ihre Bestandteile; Anamnese von Immundefizienz; Anamnese von Organtransplantation.
• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis: Anamnese von (nicht-infektiöser) interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder nicht-infektiöser Pneumonitis, die systemische Steroidtherapie erforderte. Aktuelle ILD oder nicht-infektiöse Pneumonitis. Verdächtige ILD oder nicht-infektiöse Pneumonitis im Screening-Bildgebung, die durch Bildgebungsauswertung nicht ausgeschlossen werden kann.
• Augenerkrankungen: Dokumentiertes schweres Trockenes-Auge-Syndrom, schwere Meibom-Drüsen-Dysfunktion und/oder Blepharitis, oder Anamnese von Hornhauterkrankung, die Hornhautepithelheilung verzögern könnte.
• Aktive Autoimmunerkrankung: Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre systemische Behandlung erforderte (Hinweis: Hormonersatztherapie gilt nicht als systemische Behandlung; z.B. Typ-I-Diabetes, Hypothyreose nur mit Schilddrüsenhormonersatz behandelt, Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz nur mit physiologischem Kortikosteroidersatz behandelt).
• Aktive Infektion: Aktive Infektion, die systemische Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erforderte.
• Unkontrollierte Begleiterkrankungen: Jede signifikante gleichzeitige Erkrankung, nach Einschätzung des Prüfers, die die Patientensicherheit gefährden oder Studienabschluss beeinflussen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Hypertonie, schweren Diabetes, aktive Infektion, etc.
• Prüferermessen: Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfers die Bewertung des Studienmedikaments beeinträchtigen, die Patientensicherheit gefährden oder Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen könnte, oder jede andere Bedingung, die den Probanden für Studienteilnahme ungeeignet macht.