Bewertung von Metoprolol bei der Prävention von vasovagaler Synkope bei alternden Probanden

Synkopen betreffen etwa 50 % der Kanadier, sind die Ursache für 1-2 % der Notaufnahmebesuche und sind wahrscheinlich jedes Jahr für 250 Millionen CAD an Gesundheitsausgaben verantwortlich. Sie ist mit verminderter Lebensqualität, Traumata, Verlust des Arbeitsplatzes und Einschränkungen bei den täglichen Aktivitäten verbunden. Die häufigste Ursache ist eine vasovagale Synkope.

Dies tritt bei Menschen jeden Alters auf und ist eine lebenslange Vorliebe. Während die durchschnittliche Anzahl von Ohnmachtsanfällen in der Bevölkerung 2 beträgt, haben diejenigen, die in die Obhut des Ermittlers kommen, im Durchschnitt 10-15 Anfälle im Leben und eine erhöhte Häufigkeit im Jahr vor der Vorstellung. Eine vasovagale Synkope ist auf eine plötzliche Hypotonie und eine vorübergehende Bradykardie zurückzuführen, die eine zerebrale Hypoperfusion verursachen. Die Pathophysiologie kann entweder ein Versagen des venösen Rückflusses oder eine fortschreitende Vasodilatation sein, beides aufgrund eines unangemessen niedrigen sympathischen Abflusses. Die sympathische Stimulation könnte früh an der Reflexkaskade beteiligt sein. Es gibt keine bekannte medizinische Behandlung für häufiges Ohnmachtsanfall. Die Forscher führten die zulassungsrelevanten, vom CIHR finanzierten, randomisierten Studien durch, die zeigten, dass weder permanente Stimulation, Betablocker noch Fludrocortison der Mehrheit der Patienten helfen.

Drei Beobachtungsstudien deuteten jedoch darauf hin, dass Betablocker Synkopen bei älteren Probanden vorbeugen, und die Prevention of Syncope Trial (POST1) zeigte in einer vorab spezifizierten, stratifizierten Analyse, dass Patienten ≥ 42 Jahre tendenziell davon profitierten. Die jüngste Metaanalyse der Prüfärzte zeigte einen Nutzen von Metoprolol bei diesen Patienten mit einer Hazard Ratio von 0,52 (KI 0,27 bis 1,01) und einem altersspezifischen Ansprechen auf Betablocker (p = 0,007). Diese Ergebnisse legen die Notwendigkeit einer randomisierten klinischen Studie mit Metoprolol zur Vorbeugung von vasovagalen Synkopen bei älteren Probanden nahe. Dementsprechend führten die Forscher eine Umfrage unter 48 Kardiologen und Neurologen in Kanada und im Ausland durch: 98 % gaben an, dass eine randomisierte Studie notwendig sei, und 92 % erklärten sich bereit, an einer solchen Studie teilzunehmen. Unabhängig davon stellte sich diese Studie nach Rücksprache mit kanadischen und internationalen Experten als erste Wahl für randomisierte Synkopenstudien heraus.

Ziel: Es sollte festgestellt werden, ob die Behandlung mit Metoprolol bei Patienten ≥ 40 Jahre mit mittelschwerer bis schwerer vasovagaler Synkope Synkopenrezidive besser unterdrückt als Placebo.

Methoden: Dies wird eine placebokontrollierte, randomisierte klinische Längsschnittstudie mit parallelem Design sein.

Die Patienten werden während eines Rekrutierungszeitraums von 4 Jahren aufgenommen und für einen festgelegten Zeitraum von 1 Jahr nachbeobachtet. Die Probanden hatten im Vorjahr ≥ 1 Ohnmacht und eine Diagnose einer vasovagalen Synkope basierend auf einem quantitativen diagnostischen Score. Sie werden randomisiert entweder Metoprolol oder Placebo mit einer Anfangsdosis von 50 mg zweimal täglich erhalten. Dosisanpassungen werden nach Ermessen des behandelnden Arztes vorgenommen, um die Toleranz und Compliance zu optimieren und gleichzeitig die Dosis zu maximieren. Der primäre Endpunkt ist die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten der Synkope (nach einer 2-wöchigen Wash-in-Phase der Dosistitration) über den 1-jährigen Beobachtungszeitraum. Die Primäranalyse wird auf Intention-to-treat-Basis durchgeführt. Sekundäranalysen umfassen eine On-Treatment-Analyse sowie Analysen zum Vergleich der Synkopen- und Präsynkopenhäufigkeit, der zu behandelnden Anzahl, der Lebensqualität, der Auswirkung der Synkope auf das tägliche Leben und der Kosten aus Sicht des öffentlich finanzierten Gesundheitssystems. Die Prüfärzte werden 248 Patienten aufnehmen, um mit einer Aussagekraft von 85 % eine Reduktion (p < 0,05) des primären Ergebnisses von 50 % (Placebo-Gruppe) auf 30 % (Midodrin-Gruppe) zu erkennen, was einer relativen Risikominderung von 40 % entspricht. Diese Stichprobengröße ermöglicht auch eine 11-prozentige Rate an Studienabbrechern mit fehlender Nachverfolgung vor einem synkopalen Ereignis. Die University of Calgary Syncope Clinic verfügt über einen gut funktionierenden klinischen Studienapparat, der die randomisierten, multizentrischen Studien zur Prävention von Synkopen (POST1: Metoprolol für vasovagale Synkope; POST2: Fludrocortison für vasovagale Synkope) und SIRCAT (Statin-Induced Reduction of Cardiomyopathy Trial) erfolgreich abgeschlossen hat ). Die Aufnahme in die vom CIHR finanzierten Studien POST3 (Pacing vs. Loop-Recorder bei Synkopenpatienten mit bifaszikulärem Block) und POST4 (Midodrin bei vasovagaler Synkope) ist im Gange. Studienzentren, die in POST1-4 sehr produktiv waren, haben sich bereit erklärt, daran teilzunehmen. Die Ermittler werden daher über zahlreiche Synkopenregistrierungszentren verfügen.

Relevanz: Diese Studie wird Evidenz liefern, um die Verwendung von Metoprolol bei der Behandlung von mäßig bis schwer häufigen Synkopen bei älteren Patienten mit vasovagaler Synkope zu informieren. Angesichts des Mangels an anderen konventionellen medizinischen Therapien erwarten die Forscher, dass sich dies schnell auf die Versorgung auswirken wird.