Evaluación de la eficacia de atezolizumab en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes con NSCLC escamoso o no escamoso en estadio IIIB/IV (Estadificación del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer, 7.ª edición) que hayan recibido tratamiento previo con nivolumab o pembrolizumab se inscribirán en una de 3 cohortes paralelas según lo siguiente:

  • Cohorte 1: Paciente con enfermedad progresiva en nivolumab o pembrolizumab como la mejor respuesta global. La enfermedad progresiva debe confirmarse con una exploración de confirmación ≤ 4 semanas después de la primera fecha documentada de progresión.
  • Cohorte 2: Pacientes con enfermedad estable como la mejor respuesta general en un mínimo de 12 semanas de terapia con nivolumab o pembrolizumab.
  • Cohorte 3: Pacientes con respuesta parcial o completa como la mejor respuesta global seguida de enfermedad progresiva, con nivolumab o pembrolizumab. Se debe realizar una exploración de confirmación en el momento de la progresión de la enfermedad ≤ 4 semanas después de la primera fecha documentada de progresión.
• Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para esta prueba.
• Los pacientes deben tener una resolución de los efectos tóxicos de Grado 1 o menos de la terapia anterior (excepto la alopecia).
• Los pacientes deben firmar el Formulario de Consentimiento Informado y demostrar capacidad y voluntad para cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.
• 18 años de edad o más
• Disposición a someterse a una biopsia ≤ 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio para obtener muestras de tumor incluidas en parafina y fijadas con formalina en bloques de parafina (se prefieren los bloques) o al menos 15 portaobjetos sin teñir, con un informe patológico asociado, para la prueba central del tumor Expresión de PD-L1.

• Función hematológica y de órganos terminal adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1):

  • ANC igual/superior a 1500 células/µL
  • Recuentos de glóbulos blancos superiores a 2500/µL
  • Recuento de linfocitos igual/superior a 300 µ/L
  • Recuento de plaquetas igual/superior a 100.000/µL
  • Hemoglobina igual/superior a 9,0 g/dL

  • Bilirrubina total igual/menor a 1,5 x ULN con la siguiente excepción:

    • Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica igual o inferior a 3 x LSN.

  • AST y ALT igual/menor a 3,0 x ULN con la siguiente excepción:

    • Pacientes con compromiso hepático: AST y/o ALT igual/menor a 5 x LSN

  • Fosfatasa alcalina igual/menor a 2,5 x ULN con la siguiente excepción:

    • Pacientes con compromiso hepático documentado o metástasis óseas: fosfatasa alcalina igual/menor a 5 x LSN
• Creatinina sérica igual o inferior a 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina igual o superior a 50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault.
• Enfermedad medible según RECIST v1.1 para pacientes con tumores malignos sólidos.
• Para pacientes femeninas en edad fértil y pacientes masculinos con parejas en edad fértil, el acuerdo (por parte del paciente y/o pareja) para usar formas anticonceptivas altamente efectivas (es decir, una que resulte en una tasa de falla baja [menos del 1% por año] cuando se usa de manera constante y correcta) y continuar su uso durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1. Se permitirán pacientes con un estado funcional ECOG de 2 a discreción del investigador tratante de acuerdo con el patrocinador-investigador.
• INR y aPTT igual/menor a 1,5 x LSN. Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deben recibir una dosis estable.

Criterio de exclusión:

• Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la radioterapia, dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; sin embargo, se permite lo siguiente:

  • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales.
  • Terapia a base de hierbas más de 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1 (la terapia a base de hierbas destinada a la terapia contra el cáncer debe interrumpirse al menos 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1).

  • La terapia hormonal para el cáncer de próstata o cáncer de mama proporcionó criterios en 3.2.21 se cumplan.

    • Se permite la radioterapia paliativa (p. ej., el tratamiento de metástasis óseas conocidas), siempre que no interfiera con la evaluación de las lesiones diana del tumor (p. ej., la lesión que se está irradiando no es el único sitio de la enfermedad, porque eso haría que la respuesta del paciente no fuera evaluable por evaluaciones tumorales según RECIST v1.1).
• Eventos adversos de la terapia anticancerígena previa que no se han resuelto a Grado igual a/menos de 1 excepto por alopecia.
• Antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 4 que requirieron tratamiento con prednisona o antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 3 que requirieron prednisona >10 mg/kg durante >12 semanas.
• Terapia con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática (se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos por otras razones (p. ej., metástasis ósea u osteoporosis).
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria.
• Pacientes con leucemias agudas, leucemia mielógena crónica en fase acelerada/blástica, leucemia linfocítica crónica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas o mieloma no secretor.

• Neoplasia maligna primaria conocida del sistema nervioso central (SNC) o metástasis sintomáticas del SNC. Se pueden inscribir pacientes con enfermedad del SNC asintomática no tratada, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

  • Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC.
  • Sin metástasis en el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo, el cerebelo o dentro de los 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma).
  • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia medular.
  • No hay requerimiento continuo de dexametasona para la enfermedad del SNC; Se permiten pacientes con una dosis estable de anticonvulsivos.
  • Sin resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1.

• Se pueden inscribir pacientes con metástasis del SNC asintomáticas tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios enumerados anteriormente, así como los siguientes:

  • Demostración radiográfica de mejoría al completar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección.
  • Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1.
  • Estudio radiográfico de cribado del SNC igual o superior a 4 semanas desde la finalización de la radioterapia e igual o superior a 2 semanas desde la suspensión de los corticosteroides.
• Pacientes que están embarazadas, en periodo de lactancia o amamantando.
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune , vasculitis o glomerulonefritis.

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles.
  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:
  • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares.
  • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA).
  • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alclometasona al 0,05 %).
  • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieran psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia).
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones en el tratamiento. .

• Antecedentes de infección por VIH o hepatitis B activa (crónica o aguda) o infección por hepatitis C.

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles.
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
• Tuberculosis activa.
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1.
• Recibieron antibióticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio o durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab. La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, en cualquier momento durante el estudio o durante los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al Ciclo 1, Día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. score igual/menor a 6, y antígeno prostático específico igual/menor a 10 mg/mL, etc.).
• Tratamiento con agente en investigación dentro de las 4 semanas previas al Ciclo 1, Día 1 (o dentro de las cinco vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo).

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1.

  • Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas).
  • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido.