Avaliação da eficácia do atezolizumabe no câncer avançado de pulmão de células não pequenas (NSCLC)

Critério de inclusão:

• Pacientes com NSCLC escamoso ou não escamoso Estágio IIIB/IV (American Joint Committee on Cancer 7th Edition Staging) que receberam tratamento anterior com nivolumab ou pembrolizumab serão inscritos em uma das 3 coortes paralelas com base no seguinte:

  • Coorte 1: Paciente com doença progressiva em nivolumab ou pembrolizumab como a melhor resposta global. A doença progressiva deve ser confirmada com um exame confirmatório ≤ 4 semanas após a primeira data documentada de progressão.
  • Coorte 2: Pacientes com doença estável como a melhor resposta geral em um mínimo de 12 semanas de terapia com nivolumab ou pembrolizumab.
  • Coorte 3: Pacientes com resposta parcial ou completa como a melhor resposta global seguida de doença progressiva, em nivolumab ou pembrolizumab. Um exame confirmatório no momento da progressão da doença deve ser realizado ≤ 4 semanas após a 1ª data documentada de progressão.
• Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste
• Os pacientes devem ter resolução dos efeitos tóxicos de Grau 1 ou menos da terapia anterior (exceto alopecia).
• Os pacientes devem assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e demonstrar capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo.
• 18 anos de idade ou mais
• Disposição para se submeter a uma biópsia ≤ 6 semanas do início do tratamento do estudo para obter espécimes de tumor fixados em formalina e embebidos em parafina em blocos de parafina (os blocos são preferidos) ou pelo menos 15 lâminas não coradas, com um relatório de patologia associado, para teste central do tumor Expressão de PD-L1.

• Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1):

  • ANC igual a/maior que 1500 células/µL
  • Contagens de WBC superiores a 2500/µL
  • Contagem de linfócitos igual ou superior a 300µ/L
  • Contagem de plaquetas igual/maior que 100.000/µL
  • Hemoglobina igual/maior que 9,0 g/dL

  • Bilirrubina total igual ou inferior a 1,5 x LSN com a seguinte exceção:

    • Pacientes com doença de Gilbert conhecida e com nível sérico de bilirrubina igual ou inferior a 3 x LSN podem ser inscritos.

  • AST e ALT iguais/inferiores a 3,0 x LSN com a seguinte exceção:

    • Pacientes com envolvimento hepático: AST e/ou ALT igual/inferior a 5 x LSN

  • Fosfatase alcalina igual/inferior a 2,5 x ULN com a seguinte exceção:

    • Pacientes com envolvimento hepático documentado ou metástases ósseas: fosfatase alcalina igual/inferior a 5 x LSN
• Creatinina sérica igual/inferior a 1,5 x LSN ou depuração de creatinina igual/maior que 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault.
• Doença mensurável por RECIST v1.1 para pacientes com malignidades sólidas.
• Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, concordância (do paciente e/ou parceiro) para usar formas altamente eficazes de contracepção (ou seja, uma que resulte em uma taxa de falha baixa [menos de 1% por ano] quando usado de forma consistente e correta) e continuar seu uso por 5 meses após a última dose de Atezolizumabe.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1. Pacientes com status de desempenho ECOG de 2 serão permitidos a critério do investigador responsável pelo tratamento de acordo com o patrocinador-investigador.
• INR e aPTT iguais/inferiores a 1,5 x LSN. Isso se aplica apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina) devem estar em uma dose estável.

Critério de exclusão:

• Qualquer terapia anticancerígena aprovada, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia, dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo; no entanto, o seguinte é permitido:

  • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais.
  • Terapia à base de ervas mais de 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1 (a terapia à base de ervas destinada a terapia anticancerígena deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1).

  • A terapia hormonal para câncer de próstata ou câncer de mama forneceu critérios em 3.2.21 são atendidas.

    • A radioterapia paliativa (p. avaliações tumorais de acordo com RECIST v1.1).
• Eventos adversos de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para Grau igual a/inferior a 1, exceto alopecia.
• História de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de grau 4 que requerem tratamento com prednisona ou história de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de grau 3 que requerem prednisona >10 mg/kg por >12 semanas.
• Terapia com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática (uso de terapia com bisfosfonatos por outras razões (por exemplo, metástase óssea ou osteoporose) é permitido).
• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária.
• Pacientes com leucemias agudas, leucemia mielóide crônica de fase acelerada/blástica, leucemia linfocítica crônica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas ou mieloma não secretor.

• Malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC) ou metástases sintomáticas do SNC. Pacientes com doença do SNC assintomática não tratada podem ser inscritos, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

  • Doença avaliável ou mensurável fora do SNC.
  • Sem metástases no tronco cerebral, mesencéfalo, ponte, medula, cerebelo ou dentro de 10 mm do aparelho óptico (nervos ópticos e quiasma).
  • Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia medular.
  • Nenhuma necessidade contínua de dexametasona para doença do SNC; pacientes em uma dose estável de anticonvulsivantes são permitidos.
  • Nenhuma ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1.

• Pacientes com metástases do SNC tratadas assintomáticas podem ser inscritos, desde que todos os critérios listados acima sejam atendidos, bem como os seguintes:

  • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem.
  • Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1.
  • Rastreamento Estudo radiográfico do SNC igual/maior que 4 semanas após o término da radioterapia e igual/maior que 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides.
• Pacientes grávidas, lactantes ou amamentando.
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes.
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.

• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide , vasculite ou glomerulonefrite.

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis.
  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:
  • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares.
  • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA).
  • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteroides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%).
  • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteróides orais).
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento .

• História de infecção por HIV ou hepatite B ativa (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C.

  • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis.
  • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
• Tuberculose ativa.
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1.
• Antibióticos orais ou IV recebidos dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
• Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da inscrição ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo ou por 5 meses após a última dose de Atezolizumabe. A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist) dentro de 4 semanas antes da inscrição, a qualquer momento durante o estudo ou por 5 meses após a última dose de Atezolizumabe.
• Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes do Ciclo 1, Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai Stage 0, câncer de próstata com Gleason pontuação igual/inferior a 6 e antígeno específico da próstata igual/inferior a 10 mg/mL, etc.).
• Tratamento com agente experimental dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 (ou dentro de cinco meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo).

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1.

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos.
  • O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido.
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio.