Bewertung der Wirksamkeit von Atezolizumab bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)

Einschlusskriterien:

• Patienten mit Plattenepithelkarzinom oder nicht-plattenepithelialem NSCLC im Stadium IIIB/IV (American Joint Committee on Cancer 7th Edition Staging), die zuvor mit Nivolumab oder Pembrolizumab behandelt wurden, werden basierend auf den folgenden Kriterien in eine von 3 parallelen Kohorten aufgenommen:

  • Kohorte 1: Patient mit fortschreitender Erkrankung unter Nivolumab oder Pembrolizumab als bestes Gesamtansprechen. Das Fortschreiten der Erkrankung muss mit einem Bestätigungsscan ≤ 4 Wochen nach dem 1. dokumentierten Datum der Progression bestätigt werden.
  • Kohorte 2: Patienten mit stabiler Erkrankung als bestes Gesamtansprechen auf eine mindestens 12-wöchige Therapie mit Nivolumab oder Pembrolizumab.
  • Kohorte 3: Patienten mit partiellem oder vollständigem Ansprechen als bestes Gesamtansprechen, gefolgt von fortschreitender Erkrankung, unter Nivolumab oder Pembrolizumab. Ein Bestätigungsscan zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression muss ≤ 4 Wochen nach dem 1. dokumentierten Progressionsdatum durchgeführt werden.
• An dieser Studie können sowohl Männer als auch Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen teilnehmen
• Bei den Patienten müssen die toxischen Wirkungen von der vorherigen Therapie auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein (außer Alopezie).
• Die Patienten müssen eine Einwilligungserklärung unterschreiben und die Fähigkeit und Bereitschaft zeigen, die Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen.
• 18 Jahre oder älter
• Bereitschaft, sich einer Biopsie ≤ 6 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung zu unterziehen, um formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Tumorproben in Paraffinblöcken (Blöcke werden bevorzugt) oder mindestens 15 ungefärbte Objektträger mit einem zugehörigen Pathologiebericht für eine zentrale Tumoruntersuchung zu erhalten PD-L1-Expression.

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1) erhalten wurden:

  • ANC gleich/größer als 1500 Zellen/µl
  • WBC-Zahlen größer als 2500/µL
  • Lymphozytenzahl gleich/größer als 300 µ/l
  • Thrombozytenzahl gleich/größer als 100.000/µL
  • Hämoglobin gleich/größer als 9,0 g/dL

  • Gesamtbilirubin kleiner/gleich 1,5 x ULN mit folgender Ausnahme:

    • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, deren Serum-Bilirubinspiegel gleich/weniger als 3 x ULN ist, können aufgenommen werden.

  • AST und ALT gleich/weniger als 3,0 x ULN mit der folgenden Ausnahme:

    • Patienten mit Leberbeteiligung: AST und/oder ALT gleich/weniger als 5 x ULN

  • Alkalische Phosphatase gleich/weniger als 2,5 x ULN mit der folgenden Ausnahme:

    • Patienten mit dokumentierter Leberbeteiligung oder Knochenmetastasen: Alkalische Phosphatase gleich/weniger als 5 x ULN
• Serum-Kreatinin gleich/weniger als 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance gleich/größer als 50 ml/min auf Grundlage der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault.
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 für Patienten mit soliden Malignomen.
• Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern Zustimmung (durch Patientin und/oder Partner) zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden (d. h. einer, die zu einer niedrigen Versagensrate führt [weniger als 1 % pro Jahr] bei konsequenter und korrekter Anwendung) und die Anwendung für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis fortzusetzen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1. Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus von 2 werden nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes in Absprache mit dem Sponsor-Prüfarzt zugelassen.
• INR und aPTT gleich/weniger als 1,5 x ULN. Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.

Ausschlusskriterien:

• Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; Folgendes ist jedoch erlaubt:

  • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva.
  • Kräutertherapie länger als 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 (Kräutertherapie als Antikrebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 abgesetzt werden).

  • Die Hormontherapie bei Prostatakrebs oder Brustkrebs lieferte Kriterien in 3.2.21 erfüllt sind.

    • Palliative Strahlentherapie (z. B. Behandlung bekannter Knochenmetastasen) ist zulässig, sofern sie die Beurteilung der Zielläsionen des Tumors nicht beeinträchtigt (z. B. wenn die bestrahlte Läsion nicht der einzige Ort der Erkrankung ist, da dies das Ansprechen des Patienten nicht auswerten würde durch Tumorbeurteilung nach RECIST v1.1).
• Unerwünschte Ereignisse aus einer früheren Krebstherapie, die nicht auf Grad gleich/weniger als 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie.
• Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen Grad 4, die eine Behandlung mit Prednison erforderten, oder Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen Grad 3, die Prednison > 10 mg/kg für > 12 Wochen erforderten.
• Bisphosphonattherapie bei symptomatischer Hyperkalzämie (die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist zulässig).
• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung.
• Patienten mit akuter Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie in der Akzelerations-/Blastenphase, chronischer lymphatischer Leukämie, Burkitt-Lymphom, Plasmazell-Leukämie oder nicht-sekretorischem Myelom.

• Bekannte primäre Bösartigkeit des Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatische ZNS-Metastasen. Patienten mit asymptomatischer unbehandelter ZNS-Erkrankung können aufgenommen werden, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS.
  • Keine Metastasen in Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla, Kleinhirn oder innerhalb von 10 mm des Sehapparats (Sehnerven und Chiasma).
  • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen.
  • Kein fortlaufender Bedarf an Dexamethason für ZNS-Erkrankungen; Patienten auf einer stabilen Dosis von Antikonvulsiva sind erlaubt.
  • Keine neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1.

• Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle oben aufgeführten Kriterien sowie die folgenden erfüllt sind:

  • Röntgennachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Röntgenscreening-Studie.
  • Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1.
  • ZNS-Röntgenscreening-Studie gleich/länger als 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und gleich/länger als 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide.
• Patienten, die schwanger sind, stillen oder stillen.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper.
• Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, autoimmune Schilddrüsenerkrankung , Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen.
  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:
  • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen.
  • Der Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken.
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %).
  • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide nicht erforderlich).
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können .

• Geschichte der HIV-Infektion oder aktive Hepatitis B (chronisch oder akut) oder Hepatitis C-Infektion.

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt.
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
• Aktive Tuberkulose.
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.
• Erhaltene orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1. Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind förderfähig.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie oder für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird. Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme, zu keinem Zeitpunkt während der Studie oder für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) erhalten.
• Andere Malignome als die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, basal oder Plattenepithel-Hautkrebs, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, oder Duktalkarzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder unter aktiver Überwachung gemäß Behandlungsstandard (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0, Prostatakrebs mit Gleason). Score gleich/weniger als 6 und Prostata-spezifisches Antigen gleich/weniger als 10 mg/ml usw.).
• Behandlung mit dem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 (oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden.
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation.