Valutazione dell'efficacia di atezolizumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC)

Criterio di inclusione:

• I pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV squamoso o non squamoso (American Joint Committee on Cancer 7th Edition Staging) che hanno avuto un precedente trattamento con nivolumab o pembrolizumab saranno arruolati in una delle 3 coorti parallele sulla base di quanto segue:

  • Coorte 1: Pazienti con malattia progressiva trattati con nivolumab o pembrolizumab come migliore risposta globale. La malattia progressiva deve essere confermata con una scansione di conferma ≤ 4 settimane dopo la prima data documentata di progressione.
  • Coorte 2: Pazienti con malattia stabile come migliore risposta complessiva su un minimo di 12 settimane di terapia con nivolumab o pembrolizumab.
  • Coorte 3: Pazienti con risposta parziale o completa come migliore risposta complessiva seguita da malattia progressiva, trattati con nivolumab o pembrolizumab. Una scansione di conferma al momento della progressione della malattia deve essere eseguita ≤ 4 settimane dopo la prima data documentata di progressione.
• Sia uomini che donne di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa prova
• I pazienti devono avere una risoluzione degli effetti tossici al Grado 1 o inferiore dalla terapia precedente (tranne l'alopecia).
• I pazienti devono firmare il modulo di consenso informato e dimostrare la capacità e la volontà di rispettare i requisiti del protocollo di studio.
• 18 anni o più
• Disponibilità a sottoporsi a una biopsia ≤ 6 settimane dall'inizio del trattamento in studio per ottenere campioni tumorali fissati in formalina e inclusi in paraffina in blocchi di paraffina (i blocchi sono preferiti) o almeno 15 vetrini non colorati, con un rapporto patologico associato, per il test centrale del tumore Espressione PD-L1.

• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio (Ciclo 1, Giorno 1):

  • ANC uguale a/superiore a 1500 cellule/µL
  • Conta leucocitaria superiore a 2500/µL
  • Conta linfocitaria uguale/superiore a 300µ/L
  • Conta piastrinica uguale/superiore a 100.000/µL
  • Emoglobina uguale/superiore a 9,0 g/dL

  • Bilirubina totale uguale/inferiore a 1,5 x ULN con la seguente eccezione:

    • Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica uguale o inferiore a 3 x ULN.

  • AST e ALT pari a/minore di 3,0 x ULN con la seguente eccezione:

    • Pazienti con coinvolgimento epatico: AST e/o ALT pari a/minore di 5 x ULN

  • Fosfatasi alcalina uguale/inferiore a 2,5 x ULN con la seguente eccezione:

    • Pazienti con interessamento epatico documentato o metastasi ossee: fosfatasi alcalina uguale/inferiore a 5 x ULN
• Creatinina sierica uguale/inferiore a 1,5 x ULN o clearance della creatinina uguale/superiore a 50 ml/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault.
• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 per pazienti con neoplasie solide.
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile e per i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) sull'uso di una o più forme contraccettive altamente efficaci (vale a dire, una che si traduca in un basso tasso di fallimento [meno dell'1% all'anno] se usato in modo coerente e corretto) e continuare il suo uso per 5 mesi dopo l'ultima dose di Atezolizumab.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1. I pazienti con Performance Status ECOG pari a 2 saranno ammessi a discrezione dell'Investigatore in cura in accordo con lo Sponsor-Investigatore.
• INR e aPTT pari a/minore di 1,5 x ULN. Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono assumere una dose stabile.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia, la terapia ormonale o la radioterapia, entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; sono comunque consentiti:

  • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali.
  • Terapia a base di erbe superiore a 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1 (la terapia a base di erbe intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1).

  • La terapia ormonale per il cancro alla prostata o al seno ha fornito i criteri in 3.2.21 sono soddisfatte.

    • La radioterapia palliativa (ad es. trattamento di metastasi ossee note) è consentita, a condizione che non interferisca con la valutazione delle lesioni bersaglio del tumore (ad es. la lesione irradiata non è l'unica sede della malattia, poiché ciò renderebbe il paziente non valutabile per la risposta da parte di valutazioni del tumore secondo RECIST v1.1).
• Eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti a Grado uguale a/minore di 1 ad eccezione dell'alopecia.
• Storia di eventi avversi immuno-correlati di grado 4 che richiedono un trattamento con prednisone o storia di eventi avversi immuno-correlati di grado 3 che richiedono prednisone >10 mg/kg per >12 settimane.
• Terapia con bifosfonati per l'ipercalcemia sintomatica (è consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad esempio, metastasi ossee o osteoporosi).
• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria.
• Pazienti con leucemie acute, leucemia mieloide cronica in fase accelerata/blastica, leucemia linfatica cronica, linfoma di Burkitt, leucemia plasmacellulare o mieloma non secretorio.

• Tumore maligno primario noto del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi sintomatiche del SNC. Possono essere arruolati pazienti con malattia del SNC non trattata asintomatica, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • Malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC.
  • Nessuna metastasi al tronco encefalico, al mesencefalo, al ponte, al midollo, al cervelletto o entro 10 mm dall'apparato ottico (nervi ottici e chiasma).
  • Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
  • Nessun requisito in corso per il desametasone per la malattia del sistema nervoso centrale; sono ammessi i pazienti con una dose stabile di anticonvulsivanti.
  • Nessuna resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1.

• Possono essere arruolati pazienti con metastasi del SNC trattate asintomatiche, a condizione che siano soddisfatti tutti i criteri sopra elencati e quanto segue:

  • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening.
  • Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1.
  • Studio radiografico di screening del sistema nervoso centrale pari o superiore a 4 settimane dal completamento della radioterapia e pari o superiore a 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi.
• Pazienti in gravidanza, allattamento o allattamento.
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti.
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide , vasculite o glomerulonefrite.

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei.
  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:
  • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari.
  • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA).
  • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%).
  • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali).
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento .

• Storia di infezione da HIV o epatite B attiva (cronica o acuta) o infezione da epatite C.

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei.
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Tubercolosi attiva.
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
• Segni o sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1.
• Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei.
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'arruolamento o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio o per 5 mesi dopo l'ultima dose di Atezolizumab. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist) entro 4 settimane prima dell'arruolamento, in qualsiasi momento durante lo studio o per 5 mesi dopo l'ultima dose di Atezolizumab.
• Neoplasie diverse dalla malattia in studio entro 5 anni prima del Ciclo 1, Giorno 1, ad eccezione di quelle con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice, basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposto a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad es. punteggio uguale/inferiore a 6 e antigene prostatico specifico uguale/inferiore a 10 mg/mL, ecc.).
• Trattamento con agente sperimentale entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 (o entro cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo).

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1.

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea).
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad es. Fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido.