Evaluering af effektiviteten af ​​atezolizumab ved avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

Inklusionskriterier:

• Patienter med trin IIIB/IV pladeepitel eller ikke-pladeepitel NSCLC (American Joint Committee on Cancer 7th Edition Staging), som har haft tidligere behandling med nivolumab eller pembrolizumab, vil blive indskrevet i en af ​​3 parallelle kohorter baseret på følgende:

  • Kohorte 1: Patient med progressiv sygdom på nivolumab eller pembrolizumab som det bedste samlede respons. Progressiv sygdom skal bekræftes med en bekræftende scanning ≤ 4 uger efter 1. dokumenterede progressionsdato.
  • Kohorte 2: Patienter med stabil sygdom som det bedste samlede respons på minimum 12 ugers behandling med nivolumab eller pembrolizumab.
  • Kohorte 3: Patienter med delvis eller fuldstændig respons som det bedste samlede respons efterfulgt af progressiv sygdom, på nivolumab eller pembrolizumab. En bekræftende scanning på tidspunktet for sygdomsprogression skal udføres ≤ 4 uger efter den 1. dokumenterede dato for progression.
• Både mænd og kvinder af alle racer og etniske grupper er berettigede til denne prøvelse
• Patienterne skal have opløsning af toksiske virkninger til grad 1 eller mindre fra tidligere behandling (undtagen alopeci).
• Patienter skal underskrive informeret samtykkeformular og vise evne og vilje til at overholde kravene i undersøgelsesprotokollen.
• 18 år eller ældre
• Vilje til at gennemgå en biopsi ≤ 6 uger efter start af studiebehandlingen for at få formalinfikserede paraffinindlejrede tumorprøver i paraffinblokke (blokke foretrækkes) eller mindst 15 ufarvede objektglas, med tilhørende patologirapport, til central test af tumor PD-L1 ekspression.

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1):

  • ANC lig med/større end 1500 celler/µL
  • WBC-tal større end 2500/µL
  • Lymfocyttal lig med/større end 300 µ/L
  • Blodpladetal lig med/større end 100.000/µL
  • Hæmoglobin lig med/større end 9,0 g/dL

  • Total bilirubin lig med/mindre end 1,5 x ULN med følgende undtagelse:

    • Patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau lig med/mindre end 3 x ULN, kan inkluderes.

  • AST og ALT lig med/mindre end 3,0 x ULN med følgende undtagelse:

    • Patienter med leverpåvirkning: ASAT og/eller ALAT lig med/mindre end 5 x ULN

  • Alkalisk fosfatase lig med/mindre end 2,5 x ULN med følgende undtagelse:

    • Patienter med dokumenteret leverpåvirkning eller knoglemetastaser: alkalisk fosfatase lig med/mindre end 5 x ULN
• Serumkreatinin lig med/mindre end 1,5 x ULN eller kreatininclearance lig med/større end 50 ml/min på basis af Cockcroft-Gaults glomerulære filtrationshastighedestimering.
• Målbar sygdom pr. RECIST v1.1 for patienter med solide maligniteter.
• For kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at bruge yderst effektive præventionsformer (dvs. en, der resulterer i en lav fejlrate [mindre end 1 %) om året], når det anvendes konsekvent og korrekt) og at fortsætte med at bruge det i 5 måneder efter den sidste dosis Atezolizumab.
• Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 eller 1. Patienter med en ECOG-præstationsstatus på 2 vil blive tilladt efter den behandlende investigators skøn i aftale med sponsor-investigatoren.
• INR og aPTT lig med/mindre end 1,5 x ULN. Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering (såsom lavmolekylært heparin eller warfarin), bør have en stabil dosis.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver godkendt kræftbehandling, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; dog er følgende tilladt:

  • Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler.
  • Urtebehandling mere end 1 uge før cyklus 1, dag 1 (urtebehandling beregnet som kræftbehandling skal seponeres mindst 1 uge før cyklus 1, dag 1).

  • Hormonel terapi for prostatacancer eller brystkræft gav kriterier i 3.2.21 er mødt.

    • Palliativ strålebehandling (f.eks. behandling af kendte knoglemetastaser) tilladt, forudsat at den ikke interfererer med vurderingen af ​​tumormållæsioner (f.eks. er den læsion, der bestråles, ikke det eneste sygdomssted, fordi det ville gøre patienten ikke evaluerbar for respons vha. tumorvurderinger i henhold til RECIST v1.1).
• Bivirkninger fra tidligere kræftbehandling, der ikke er gået over til Grad lig med/mindre end 1 bortset fra alopeci.
• Anamnese med grad 4 immunrelaterede bivirkninger, der kræver behandling med prednison eller anamnese med grad 3 immunrelaterede bivirkninger, der kræver prednison >10 mg/kg i >12 uger.
• Bisphosphonatbehandling til symptomatisk hypercalcæmi (brug af bisphosphonatbehandling af andre årsager (f.eks. knoglemetastaser eller osteoporose) er tilladt).
• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom.
• Patienter med akut leukæmi, accelereret/blastfase kronisk myelogen leukæmi, kronisk lymfatisk leukæmi, Burkitt lymfom, plasmacelleleukæmi eller ikke-sekretorisk myelom.

• Kendt malignitet i det primære centralnervesystem (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser. Patienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sygdom kan tilmeldes, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

  • Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS.
  • Ingen metastaser til hjernestamme, mellemhjerne, pons, medulla, lillehjernen eller inden for 10 mm fra det optiske apparat (optiske nerver og chiasme).
  • Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning.
  • Intet løbende krav om dexamethason til CNS-sygdom; patienter på en stabil dosis af antikonvulsiva er tilladt.
  • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1.

• Patienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan tilmeldes, forudsat at alle ovennævnte kriterier er opfyldt samt følgende:

  • Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutningen af ​​CNS-styret terapi og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screening-radiografisk undersøgelse.
  • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1.
  • Screening CNS radiografisk undersøgelse lig med/mere end 4 uger fra afslutning af strålebehandling og lig med/mere end 2 uger fra seponering af kortikosteroider.
• Patienter, der er gravide, ammer eller ammer.
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer.
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.

• Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barré sc syndrom, Guillain-Barré sygdom, multipel thyroid syndrom vaskulitis eller glomerulonephritis.

  • Patienter med en historie med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:
  • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer.
  • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA).
  • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alclometasondipropionat 0,05 %).
  • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider).
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer .

• Anamnese med HIV-infektion eller aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C-infektion.

  • Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerne antigen] antistoftest) er kvalificerede.
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
• Aktiv tuberkulose.
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1.
• Modtog orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede.
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før optagelse eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen eller i 5 måneder efter den sidste dosis af Atezolizumab. Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist) inden for 4 uger før optagelse, på noget tidspunkt under undersøgelsen eller i 5 måneder efter den sidste dosis af Atezolizumab.
• Andre maligniteter end den undersøgte sygdom inden for 5 år før cyklus 1, dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller planocellulær hudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt) eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukæmi Rai Stadium 0, prostatacancer med Gleason score lig med/mindre end 6, og prostataspecifikt antigen lig med/mindre end 10 mg/ml osv.).
• Behandling med forsøgsmiddel inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 (eller inden for fem halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst).

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1.

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes.
  • Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt.
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation.