Un estudio de fase II de agente único de romidepsina (Depsipéptido, FK228) en el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL)

Criterios de inclusión: los pacientes debían cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para participar en el estudio:

• Hombres o mujeres no embarazadas de 18 años o más.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de CTCL, que incluye micosis fungoide y síndrome de Sézary.
• Pacientes con CTCL en estadios II-A, II-B, III y IV-A solamente.
• Pacientes con CTCL en estadio IB que habían recaído después de un tratamiento previo y en los que, en opinión del investigador, el beneficio potencial del tratamiento con romidepsina superaba los posibles riesgos.
• Pacientes que habían fracasado en la terapia estandarizada dirigida a la piel y habían tenido al menos un curso de terapia sistémica, como interferón, Ontak®, quimioterapia o Targretin®, etc., que se consideró que habían fracasado.
• Esperanza de vida prevista superior a seis meses.
• Consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.

Criterios de exclusión: los pacientes no eran elegibles para ingresar si se cumplía alguno de los siguientes criterios:

• Estado de rendimiento ECOG >1.
• Pacientes que no habían recibido al menos 1 curso de terapia sistémica previa para CTCL.
• Compromiso visceral, es decir Enfermedad en estadio 4B (se permitió la linfadenopatía).

• Pacientes con anomalías cardíacas conocidas como:

  • Síndrome de QT largo congénito
  • Intervalo QTc (intervalo QT corregido en el ECG) >480 milisegundos
  • Cualquier arritmia cardíaca que requiera medicación antiarrítmica.
• Pacientes que habían tenido un infarto de miocardio dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Pacientes que tenían antecedentes de enfermedad de las arterias coronarias (CAD), p. angina canadiense clase II a IV. En cualquier paciente en el que hubiera dudas, el paciente debería haber tenido un estudio de imágenes de esfuerzo y un electrocardiograma (ECG) de esfuerzo y, si fuera anormal, una angiografía para definir si había o no CAD presente.
• Pacientes con un ECG registrado en la selección que muestre evidencia de isquemia cardíaca (descenso del ST de ≥ 2 mm). En caso de duda, el paciente debería haber tenido un estudio de imágenes de esfuerzo y un ECG de ejercicio y, si es anormal, una angiografía para definir si hay CAD presente o no.
• Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que cumplieron con las definiciones de clase II a IV de la New York Heart Association y/o fracción de eyección <40 % mediante escaneo de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o <50 % mediante ecocardiograma y/o resonancia magnética nuclear (RMN)
• Pacientes con antecedentes de taquicardia ventricular sostenida (TV), fibrilación ventricular (FV), Torsade de Pointes o paro cardíaco, a menos que actualmente se trate con un desfibrilador automático implantable (AICD).
• Pacientes con cardiomegalia hipertrófica o miocardiopatía restrictiva por tratamiento previo u otras causas (en caso de duda, consulte los criterios de fracción de eyección anteriores).
• Pacientes con hipertensión no controlada, es decir >=160/95 mmHg.
• Uso concomitante de cualquier terapia contra el cáncer.
• Uso concomitante de warfarina (debido a una interacción medicamentosa).
• Uso concomitante de cualquier agente en investigación.
• Uso de cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio.
• Uso concomitante de medicamentos que pueden causar una prolongación del intervalo QTc.
• Pacientes con un nivel de potasio <3,5 mmol/L y un nivel de magnesio <0,8 mmol/L.
• Infección activa clínicamente significativa.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C.

• Función inadecuada de la médula ósea u otro órgano, como lo demuestra:

  • hemoglobina no soportada <9,0 g/dl (se permitían transfusiones y/o eritropoyetina);
  • recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <=1,5 x 10^9/L;
  • recuento de plaquetas <100 x 10^9/L;
  • bilirrubina total >1,25 x límite superior normal (LSN) para la institución,
  • aspartato transaminasa/transaminasa glutámico oxaloacética (AST/SGOT) y alanina transaminasa/transaminasa glutámico pirúvica (ALT/SGPT) >2,0 x ULN, creatinina sérica >2,0 x ULN para edad y sexo;
• Segunda neoplasia maligna coexistente o antecedentes de neoplasia maligna previa dentro de los 5 años anteriores (excluyendo carcinoma de células basales o escamosas de la piel o neoplasia epitelial cervical [CIN1, carcinoma in situ] que se había tratado curativamente).
• Cualquier condición médica o psiquiátrica importante que pudiera haber impedido que el paciente cumpliera con todos los procedimientos del estudio.
• Pacientes que estaban embarazadas o en período de lactancia. Todas las mujeres en edad fértil debían utilizar un método anticonceptivo eficaz (ya sea un dispositivo intrauterino o un método de doble barrera con preservativos o un diafragma más espermicida) durante el estudio y durante al menos un mes después de recibir la última dosis de romidepsina. Los pacientes varones debían usar un método anticonceptivo de barrera (preservativos) durante el período de tratamiento y durante al menos 1 mes después. Los métodos hormonales de anticoncepción, como la píldora anticonceptiva o el parche (en particular, los que contienen etinilestradiol), debían evitarse debido a una posible interacción farmacológica.
• Uso de esteroides tópicos en las 2 semanas previas o esteroides sistémicos en las 4 semanas previas.
• Haber dado previamente su consentimiento para participar en este estudio.
• Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4.