Een single-agent fase II-studie van romidepsine (depsipeptide, FK228) bij de behandeling van cutaan T-cellymfoom (CTCL)

Opnamecriteria: Patiënten moesten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

• Mannen of niet-zwangere vrouwen van 18 jaar of ouder.
• Histologisch bevestigde diagnose van CTCL, inclusief mycosis fungoides en het syndroom van Sézary.
• Alleen patiënten met CTCL-stadia II-A, II-B, III en IV-A.
• Patiënten met CTCL stadium IB die een terugval hadden gehad na eerdere therapie en bij wie, naar de mening van de onderzoeker, het potentiële voordeel van behandeling met romidepsin opwoog tegen de mogelijke risico's.
• Patiënten bij wie gestandaardiseerde, op de huid gerichte therapie niet had gefaald en die ten minste één kuur met systemische therapie hadden gehad, zoals interferon, Ontak®, chemotherapie of Targretin®, enz., waarvoor ze geacht werden te hebben gefaald.
• Verwachte levensverwachting van meer dan zes maanden.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria: patiënten kwamen niet in aanmerking voor deelname als aan een van de volgende criteria werd voldaan:

• ECOG-prestatiestatus >1.
• Patiënten die niet ten minste 1 eerdere systemische therapiekuur voor CTCL hadden gekregen.
• Viscerale betrokkenheid, d.w.z. Stadium 4B-ziekte (lymfadenopathie was toegestaan).

• Patiënten met bekende hartafwijkingen zoals:

  • Congenitaal lang QT-syndroom
  • QTc-interval (gecorrigeerd QT-interval op ECG) >480 milliseconden
  • Elke hartritmestoornis die antiaritmica vereist.
• Patiënten die binnen 12 maanden na deelname aan de studie een hartinfarct hadden gehad.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte (CAD), b.v. angina Canadese klasse II tot IV. Bij elke patiënt bij wie er twijfel bestond, had de patiënt een stressbeeldvormingsonderzoek en een inspanningselektrocardiogram (ECG) en, indien abnormaal, angiografie moeten ondergaan om te bepalen of CAD al dan niet aanwezig was.
• Patiënten met een bij de screening opgenomen ECG dat tekenen van cardiale ischemie vertoont (ST-depressie van >=2 mm). Bij enige twijfel had de patiënt een stressbeeldvormingsonderzoek en een inspannings-ECG en, indien abnormaal, angiografie moeten ondergaan om vast te stellen of CAD al dan niet aanwezig is.
• Patiënten met congestief hartfalen die voldeden aan de New York Heart Association klasse II tot IV-definities en/of ejectiefractie <40% door multiple gated acquisitie (MUGA)-scan of <50% door echocardiogram en/of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van aanhoudende ventriculaire tachycardie (VT), ventrikelfibrillatie (VF), Torsade de Pointes of hartstilstand, tenzij momenteel geadresseerd met een automatische implanteerbare cardioverter defibrillator (AICD).
• Patiënten met hypertrofische cardiomegalie of restrictieve cardiomyopathie door eerdere behandeling of andere oorzaken (zie bij twijfel de ejectiefractiecriteria hierboven).
• Patiënten met ongecontroleerde hypertensie, d.w.z. >=160/95 mmHg.
• Gelijktijdig gebruik van een behandeling tegen kanker.
• Gelijktijdig gebruik van warfarine (vanwege een geneesmiddelinteractie).
• Gelijktijdig gebruik van een onderzoeksmiddel.
• Gebruik van een onderzoeksmiddel binnen 4 weken na binnenkomst in het onderzoek.
• Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die een verlenging van het QTc-interval kunnen veroorzaken.
• Patiënten met een kaliumspiegel van <3,5 mmol/L en een magnesiumspiegel van <0,8 mmol/L.
• Klinisch significante actieve infectie.
• Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of hepatitis C.

• Inadequate beenmerg- of andere orgaanfunctie, zoals blijkt uit:

  • niet-ondersteunde hemoglobine <9,0 g/dl (transfusies en/of erytropoëtine waren toegestaan);
  • absoluut aantal neutrofielen (ANC) <=1,5 x 10^9/L;
  • aantal bloedplaatjes <100 x 10^9/L;
  • totaal bilirubine >1,25 x bovengrens van normaal (ULN) voor instelling,
  • aspartaattransaminase/glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (AST/SGOT) en alaninetransaminase/glutaminezuurpyruvaattransaminase (ALT/SGPT) >2,0 x ULN, serumcreatinine >2,0 x ULN voor leeftijd en geslacht;
• Co-existente tweede maligniteit of voorgeschiedenis van eerdere maligniteit in de afgelopen 5 jaar (met uitzondering van curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervicaal epitheliaal neoplasma [CIN1, carcinoma in situ]).
• Elke significante medische of psychiatrische aandoening waardoor de patiënt mogelijk niet aan alle onderzoeksprocedures kon voldoen.
• Patiënten die zwanger waren of borstvoeding gaven. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moesten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken (hetzij een spiraaltje of een dubbele barrièremethode met condooms of een pessarium plus zaaddodend middel) tijdens het onderzoek en gedurende ten minste één maand na ontvangst van de laatste dosis romidepsin. Mannelijke patiënten moesten tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 1 maand daarna een barrièremethode voor anticonceptie (condooms) gebruiken. Hormonale anticonceptiemethoden zoals de anticonceptiepil of -pleister (vooral die met ethinylestradiol) moesten worden vermeden vanwege een mogelijke geneesmiddelinteractie.
• Gebruik van topische steroïden in de afgelopen 2 weken of systemische steroïden in de afgelopen 4 weken.
• Eerder toestemming hebben gegeven voor deelname aan dit onderzoek.
• Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers.