Privación neoadyuvante de estradiol o andrógenos en el cáncer de próstata clínicamente localizado (NE2)

Los estrógenos son medios eficaces para tratar el cáncer de próstata avanzado. En estudios aleatorizados, los estrógenos tienen mejores tasas de control del cáncer que la orquiectomía sola, lo que sugiere que la eficacia de los estrógenos no se limita a su capacidad para suprimir la testosterona. Una hipótesis es que los estrógenos modulan la inmunidad al cáncer de próstata mediante la activación directa de las células efectoras y mediante la regulación al alza de las citoquinas en el estroma prostático. La administración de estrógeno en modelos murinos induce la infiltración de próstata normal con linfocitos T incluso en animales machos castrados, potencialmente a través de la inducción de autoinmunidad a antígenos prostáticos normalmente crípticos. Los estrógenos activan múltiples efectores inmunológicos y la autoinmunidad en una amplia variedad de entornos experimentales, lo que sugiere una regulación positiva del reconocimiento inmunológico en muchos niveles. Los datos piloto demuestran que los estrógenos aumentan la expresión de los genes regulados por interferón, los antígenos principales de histocompatibilidad (MHC) en el cáncer de próstata y aumentan tanto el número como la activación de las células asesinas naturales (NK). Otros grupos han demostrado que las formas estándar de privación de andrógenos también inducen inmunidad contra el tejido prostático tanto normal como maligno. Proponemos probar la hipótesis de que la administración de privación de estrógenos y/o andrógenos induce el reconocimiento inmunológico del cáncer de próstata en humanos a través de la regulación al alza de los principales antígenos de histocompatibilidad en el tumor y la inducción de inmunidad específica del tumor. La especificidad del efecto del estrógeno se probará comparando medidas de inmunidad en pacientes tratadas con estradiol, deprivación de andrógenos o sin terapia neoadyuvante.

plan de terapia

Los objetivos específicos de esta propuesta son:

1. Para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata de riesgo bajo a intermedio clínicamente localizado que son candidatos para la prostatectomía radical con privación de andrógenos estándar antes de la cirugía (privación de andrógenos neoadyuvante) o estradiol transdérmico neoadyuvante. Los pacientes se someterán a una prostatectomía radical 21 días después del inicio del tratamiento.
2. Evaluar muestras de prostatectomía radical obtenidas de estos pacientes para la expresión de MHC clase I y II, y ligandos NK MICA y MICB en carcinoma de próstata y próstata adyacente mediante inmunohistoquímica (IHC) y análisis Western.
3. Para evaluar el tejido tumoral en busca de infiltración por linfocitos T clonales, células NK y células dendríticas plasmocitoides mediante IHC y espectrotipado de reordenamientos del gen del receptor de células T.
4. Evaluar a los pacientes para la inducción de anticuerpos específicos de tumores usando inmunoglobulina del paciente recolectada antes y después de la terapia neoadyuvante (SEREX)
5. Para evaluar a los pacientes en cuanto a la inducción de células NK y la regulación positiva del receptor NK NKG2D en los linfocitos de los pacientes mediante privación de andrógenos y estradiol.
6. Evaluar los efectos de la privación de andrógenos y estradiol en la inducción de niveles plasmáticos y tisulares de interferón gamma, alfa, beta, IL-4 y GM-CSF mediante ELISA y ensayo de protección de ribonucleasa.