Neoadiuwantowy brak estradiolu lub androgenów w klinicznie zlokalizowanym raku prostaty (NE2)

Estrogeny są skutecznymi środkami leczenia zaawansowanego raka prostaty. W randomizowanych badaniach estrogeny mają lepsze wskaźniki kontroli raka niż sama orchiektomia, co sugeruje, że skuteczność estrogenu nie ogranicza się do jego zdolności do hamowania testosteronu. Jedna z hipotez głosi, że estrogeny modulują odporność na raka gruczołu krokowego poprzez bezpośrednią aktywację komórek efektorowych i regulację w górę cytokin w zrębie gruczołu krokowego. Podawanie estrogenu w modelach mysich indukuje infiltrację normalnej prostaty przez limfocyty T, nawet u wykastrowanych samców, potencjalnie poprzez indukcję autoimmunizacji wobec normalnie kryptycznych antygenów prostaty. Estrogeny aktywują wiele efektorów odpornościowych i autoimmunizację w wielu różnych warunkach eksperymentalnych, co sugeruje regulację w górę rozpoznawania immunologicznego na wielu poziomach. Dane pilotażowe pokazują, że estrogeny regulują w górę ekspresję genów regulowanych interferonem, głównych antygenów zgodności tkankowej (MHC) w raku prostaty i zwiększają zarówno liczbę, jak i aktywację komórek NK. Inne grupy wykazały, że standardowe formy deprywacji androgenów indukują również odporność zarówno na normalną, jak i złośliwą tkankę prostaty. Proponujemy przetestowanie hipotezy, że podawanie estrogenu i/lub deprywacji androgenów indukuje rozpoznanie immunologiczne raka prostaty u ludzi poprzez regulację w górę głównych antygenów zgodności tkankowej na guzie i indukcję swoistej odporności na nowotwór. Specyficzność działania estrogenów zostanie zbadana poprzez porównanie miar odporności u pacjentów leczonych estradiolem, deprywacją androgenową lub niestosowanych w leczeniu neoadiuwantowym.

Plan terapii

Szczegółowe cele niniejszego wniosku są następujące:

1. Leczenie pacjentów z klinicznie zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego o niskim lub średnim ryzyku, którzy są kandydatami do radykalnej prostatektomii ze standardową deprywacją androgenów przed operacją (neoadiuwantowa deprywacja androgenów) lub neoadiuwantowym przezskórnym podawaniem estradiolu. Pacjenci zostaną poddani radykalnej prostatektomii 21 dni po rozpoczęciu leczenia.
2. Ocena próbek po radykalnej prostatektomii uzyskanych od tych pacjentów pod kątem ekspresji MHC klasy I i II oraz ligandów NK MICA i MICB w raku prostaty i sąsiedniej prostacie za pomocą immunohistochemii (IHC) i analizy Western.
3. Ocena tkanki nowotworowej pod kątem infiltracji przez klonalne limfocyty T, komórki NK i plazmacytoidalne komórki dendrytyczne przy użyciu IHC i spektratypowania rearanżacji genów receptora komórek T.
4. Ocena pacjentów pod kątem indukcji przeciwciał specyficznych dla nowotworu przy użyciu immunoglobulin pobranych od pacjentów przed i po terapii neoadiuwantowej (SEREX)
5. Ocena pacjentów pod kątem indukcji komórek NK i regulacji w górę receptora NK NKG2D na limfocytach pacjentów przez pozbawienie androgenów i estradiolu.
6. Ocena wpływu deprywacji androgenów i estradiolu na indukcję poziomów interferonu gamma, alfa, beta, IL-4 i GM-CSF w osoczu i tkankach za pomocą testu ELISA i testu ochrony przed rybonukleazą.