Estudio que evalúa la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del cambio a cabotegravir de acción prolongada más rilpivirina de acción prolongada del régimen antirretroviral actual en adultos infectados por el VIH-1 con supresión virológica

Criterios de inclusión:

• Tener 18 años o más (o ≥19 cuando lo requieran las agencias reguladoras locales), al momento de firmar el consentimiento informado.
• Debe estar en régimen actual ininterrumpido (ya sea el régimen ARV inicial o secundario) durante al menos 6 meses antes de la selección. Cualquier cambio previo, definido como un cambio de un solo medicamento o de múltiples medicamentos simultáneamente, debe haber ocurrido debido a la tolerabilidad/seguridad, el acceso a los medicamentos o la conveniencia/simplificación, y NO debe haberse realizado por falla del tratamiento (VIH-1 ARN ≥ 400c/mL).
• Los regímenes ARV estables aceptables (inicial o segundo) antes de la selección incluyen 2 NRTI más: INI con la excepción de ABC/DTG/3TC (ya sea el régimen de cART inicial o segundo); NNRTI (ya sea el régimen de cART inicial o segundo); IP potenciado (o atazanavir [ATV] sin potenciar) (debe ser el régimen de cART inicial o un cambio histórico dentro de la clase permitido debido a la seguridad/tolerabilidad) La adición, eliminación o cambio de un fármaco que se ha utilizado para tratar el VIH basado en las propiedades antirretrovirales del medicamento constituye un cambio en el TAR con las siguientes excepciones limitadas: Los cambios históricos en las formulaciones de los medicamentos del TAR o los medicamentos de refuerzo no constituirán un cambio en el régimen del TAR si los datos respaldan exposiciones y eficacia similares, y el cambio debe tener han estado al menos 3 meses antes de la selección; El uso perinatal histórico de un NRTI cuando se administre además de un TARGA en curso no se considerará un cambio en el régimen de TAR; Un cambio en el esquema de dosificación del mismo fármaco de dos veces al día a una vez al día no se considerará un cambio en el régimen de TAR si los datos respaldan exposiciones y eficacia similares.
• Evidencia documentada de al menos dos mediciones de ARN del VIH-1 en plasma <50 c/mL en los 12 meses anteriores a la Selección: una dentro de la ventana de 6 a 12 meses y otra dentro de los 6 meses anteriores a la Selección;
• ARN del VIH-1 en plasma <50 c/ml en la selección;

• Una mujer es elegible para participar si no está embarazada (según lo confirmado por una prueba de gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero negativa en la selección y una prueba de hCG en orina negativa en la aleatorización), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones :

  1. Potencial no reproductivo definido como: Mujeres premenopáusicas con uno de los siguientes: Ligadura de trompas documentada; Procedimiento de oclusión tubárica histeroscópico documentado con seguimiento; confirmación de oclusión tubárica bilateral; Histerectomía; Ooforectomía bilateral documentada; Posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con niveles simultáneos de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol compatibles con la menopausia. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio.
  2. potencial reproductivo y está de acuerdo con las opciones enumeradas en la Lista modificada de métodos altamente efectivos para evitar el embarazo en mujeres con potencial reproductivo (FRP) desde 30 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio y hasta 30 días antes de la primera dosis de medicación del estudio durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la interrupción de todos los medicamentos orales del estudio y durante al menos 52 semanas después de la interrupción de CAB LA y RPV LA. El investigador es responsable de asegurarse de que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos.
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento. Los sujetos elegibles o sus tutores legales (y los familiares más cercanos cuando se requiera localmente) deben firmar un Formulario de consentimiento informado por escrito antes de que se realicen las evaluaciones especificadas en el protocolo. La inscripción de sujetos que no pueden proporcionar un consentimiento informado directo es opcional y se basará en los requisitos legales o reglamentarios locales y en la viabilidad del sitio para llevar a cabo los procedimientos del protocolo.
• Los sujetos inscritos en Francia deben estar afiliados o ser beneficiarios de una categoría de seguridad social.
• Todos los sujetos que participen en el estudio deben recibir asesoramiento sobre prácticas sexuales más seguras, incluido el uso y el beneficio/riesgo de métodos de barrera efectivos (p. ej., condones masculinos) y sobre el riesgo de transmisión del VIH a una pareja no infectada.

Criterio de exclusión:

• Dentro de los 6 meses anteriores a la selección y después de la supresión confirmada a <50 c/mL en el régimen de TAR actual, cualquier medición de ARN del VIH-1 en plasma ≥50 c/mL
• Dentro de la ventana de 6 a 12 meses antes de la selección y después de la supresión confirmada a <50 c/mL, cualquier medición de ARN del VIH-1 en plasma >200 c/mL, o 2 o más mediciones de ARN del VIH-1 en plasma ≥50 c/mL
• Cualquier descanso de medicamentos durante la ventana entre el inicio del primer TAR del VIH y 6 meses antes de la selección, excepto por períodos breves (menos de 1 mes) en los que se interrumpió todo el TAR debido a problemas de tolerabilidad y/o seguridad
• Cualquier cambio a un régimen de segunda línea, definido como el cambio de un solo fármaco o de varios fármacos simultáneamente, debido a un fracaso virológico del tratamiento (definido como una medición confirmada del ARN del VIH-1 en plasma ≥400 c/mL después de la supresión inicial a <50 c/ mL durante el régimen de terapia de primera línea contra el VIH)
• Abacavir/dolutegravir/lamivudina, (ABC/DTG/3TC) como régimen de TAR actual
• Un historial de uso de cualquier régimen que consista en una sola terapia con NNRTI (incluso si solo es para el tratamiento periparto), o solo una terapia con NRTI simple o doble antes de comenzar el TARc
• Sujetos que participan actualmente o prevén ser seleccionados para cualquier otro estudio de intervención
• Mujeres que están embarazadas, amamantando o planean quedar embarazadas o amamantar durante el estudio
• Cualquier evidencia de una enfermedad activa en estadio 3 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) [CDC, 2014], excepto sarcoma de Kaposi cutáneo que no requiere tratamiento sistémico y recuentos de células CD4 históricos o actuales inferiores a 200 células/mm^3
• Sujetos con insuficiencia hepática de moderada a grave
• Cualquier condición física o mental preexistente (incluido el trastorno por uso de sustancias) que, en opinión del investigador, pueda interferir con la capacidad del sujeto para cumplir con el programa de dosificación y/o las evaluaciones del protocolo o que pueda comprometer la seguridad del sujeto.
• Sujetos determinados por el investigador que tienen un alto riesgo de convulsiones, incluidos sujetos con un trastorno convulsivo inestable o mal controlado. Se puede considerar la inscripción de un sujeto con antecedentes de convulsiones si el investigador cree que el riesgo de recurrencia de las convulsiones es bajo. Todos los casos de antecedentes de convulsiones deben discutirse con el monitor médico antes de la inscripción.
• Todos los sujetos serán examinados para detectar sífilis (reagina plasmática rápida [RPR]). Se excluyen los sujetos con infección por sífilis no tratada, definida como un RPR positivo sin una documentación clara del tratamiento. Los sujetos con un resultado de RPR serofast (persistencia de una prueba de sífilis no treponémica reactiva) a pesar de un historial de terapia adecuada y sin evidencia de reexposición pueden inscribirse después de consultar con el Monitor Médico. Los sujetos con una prueba RPR positiva que no hayan sido tratados pueden volver a examinarse al menos 30 días después de completar el tratamiento con antibióticos para la sífilis.
• Sujetos que, a juicio del investigador, presenten un riesgo significativo de suicidio. Se debe tener en cuenta el historial reciente de comportamiento suicida y/o ideación suicida del sujeto cuando se evalúe el riesgo de suicidio.
• El sujeto tiene un tatuaje u otra afección dermatológica sobre la región de los glúteos que puede interferir con la interpretación de las reacciones en el lugar de la inyección.
• Evidencia de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) basada en los resultados de las pruebas de detección del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc), el anticuerpo de superficie de la hepatitis B (anti-HBs) y el ADN del VHB de la siguiente manera :•Se excluyen los sujetos positivos para HBsAg;
• Se excluyen los sujetos negativos para anti-HBs pero positivos para anti-HBc (estado de HBsAg negativo) y positivos para el ADN del VHB.
• Las personas asintomáticas con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) no serán excluidas; sin embargo, los investigadores deben evaluar cuidadosamente si se requiere una terapia específica para la infección por VHC; Se deben excluir los sujetos que se prevé que requerirán tratamiento contra el VHC en un plazo de 12 meses. (Se puede permitir el tratamiento del VHC en el estudio después de la semana 48, previa consulta con el monitor médico) Los sujetos con coinfección por el VHC podrán ingresar a los estudios de fase 3 si: Las enzimas hepáticas cumplen con los criterios de ingreso; La enfermedad del VHC se ha sometido a un estudio adecuado, no está avanzada y no requerirá tratamiento antes de la visita de la semana 48. La información adicional (cuando esté disponible) sobre sujetos con coinfección por VHC en la selección debe incluir los resultados de cualquier biopsia de hígado, Fibroscan, ultrasonido u otra evaluación de fibrosis, antecedentes de cirrosis u otra enfermedad hepática descompensada, tratamiento previo y calendario/plan para el VHC tratamiento. En el caso de que los datos recientes de biopsias o imágenes no estén disponibles o no sean concluyentes, se usará la puntuación Fib-4 para verificar la elegibilidad: la puntuación Fib-4 > 3.25 es excluyente; Las puntuaciones de Fib-4 de 1,45 a 3,25 requieren una consulta con el Monitor médico. Fórmula de puntuación de fibrosis 4: (Edad x AST) / (Plaquetas x (sqr [ALT])
• Enfermedad hepática inestable (definida por cualquiera de los siguientes: presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, ictericia o cirrosis persistente), anomalías biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos o enfermedad hepática crónica según la evaluación del investigador)
• Antecedentes de cirrosis hepática con o sin coinfección viral por hepatitis.
• Pancreatitis en curso o clínicamente relevante
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, definida por antecedentes/evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia sintomática, angina/isquemia, cirugía de bypass de arteria coronaria (CABG) o angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o cualquier enfermedad cardíaca clínicamente significativa
• Neoplasia maligna en curso que no sea sarcoma de Kaposi cutáneo, carcinoma de células basales o carcinoma cutáneo de células escamosas no invasivo resecado, o neoplasia intraepitelial cervical; otras neoplasias malignas localizadas requieren un acuerdo entre el investigador y el monitor médico del estudio para la inclusión del sujeto antes de la aleatorización
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los fármacos del estudio o impedir que el sujeto reciba la medicación del estudio.
• Antecedentes o presencia de alergia o intolerancia a los fármacos del estudio oa sus componentes o fármacos de su clase. Además, si se usa heparina durante el muestreo farmacocinético, no se deben inscribir sujetos con antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
• Necesidad actual o anticipada de anticoagulación crónica con la excepción del uso de dosis bajas de ácido acetilsalicílico (≤325 mg).
• Cualquier evidencia de resistencia primaria basada en la presencia de cualquier mutación importante asociada a resistencia INI o NNRTI conocida, excepto K103N, (International AIDS Society [IAS]-USA, 2015) por cualquier resultado histórico de prueba de resistencia.
• Cualquier anomalía de laboratorio de Grado 4 verificada. Se permite una sola repetición de la prueba durante la fase de selección para verificar un resultado
• Cualquier anomalía de laboratorio aguda en la selección que, en opinión del investigador, impediría la participación del sujeto en el estudio de un compuesto en investigación.
• El sujeto tiene una depuración de creatina estimada <50 ml/min por 1,73 m^2 a través del método CKDEPI
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≥3 × ULN Exposición a un fármaco experimental o vacuna experimental dentro de los 30 días, 5 vidas medias del agente de prueba, o dos veces la duración del efecto biológico del agente de prueba, lo que sea más largo, antes de Día 1 de este estudio;
• Tratamiento con cualquiera de los siguientes agentes dentro de los 28 días posteriores a la selección: radioterapia; agentes quimioterapéuticos citotóxicos; terapia de tuberculosis con la excepción de isoniazida (isonicotinilhidrazida, INH); agentes anticoagulantes; Inmunomoduladores que alteran las respuestas inmunitarias, como los corticosteroides sistémicos crónicos, las interleucinas o los interferones. Nota: Sujetos que usan corto plazo (p. ej. ≤21 días) tratamiento con corticoides sistémicos; los corticosteroides tópicos, inhalados e intranasales son elegibles para la inscripción.
• Tratamiento con una vacuna inmunoterapéutica contra el VIH-1 dentro de los 90 días posteriores a la selección
• Tratamiento con cualquier agente, excepto ART reconocido como se permite anteriormente, con actividad documentada contra el VIH-1 dentro de los 28 días del estudio Día 1
• Uso de medicamentos que están asociados con Torsade de Pointes.
• Antecedentes actuales o anteriores de etravirina (ETR)
• Uso actual de tipranavir/ritonavir o fosamprenavir/ritonavir
• Sujetos que reciben cualquier medicamento prohibido y que no quieren o no pueden cambiar a un medicamento alternativo.