Select Stim: estimulación selectiva del núcleo subtalámico en la enfermedad de Parkinson. "Un estudio de viabilidad" (Select Stim)

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo común, caracterizado por síntomas motores. Los pacientes son tratados inicialmente con éxito con fármacos (p. levodopa), lamentablemente su uso es limitado debido a los graves efectos secundarios. En estadios avanzados de la EP el tratamiento neuroquirúrgico es la siguiente opción terapéutica.

Como resultado del agotamiento de la dopamina en la EP, el núcleo subtalámico (STN) muestra una actividad explosiva característica. Este estallido de actividad da como resultado una desregulación de la actividad eléctrica del circuito cortico-basal ganglia-thalamo-cortical y se expresa mediante síntomas parkinsonianos. Es por eso que el STN es un objetivo principal para la estimulación cerebral profunda (DBS) en la EP. El seguimiento a largo plazo (desde 1993) muestra efectos beneficiosos duraderos sobre la función motora de los pacientes con EP.

A pesar de los efectos motores beneficiosos, existen importantes efectos secundarios negativos de STN DBS. Estos incluyen cambios tanto cognitivos como afectivos durante la estimulación, el 40% tiene uno de estos efectos secundarios. El 10% experimenta dificultades en su funcionamiento diario debido a alteraciones cognitivas o cambios de personalidad. Actualmente, el mecanismo subyacente de estos cambios de comportamiento inducidos por la estimulación no se comprende completamente y, por lo tanto, se carece de un tratamiento adecuado.

El STN se puede dividir en tres partes funcional y anatómicamente segregadas: una parte motora, una parte cognitiva y una parte límbica. Nuestra hipótesis es que los cambios en la cognición y el comportamiento durante STN DBS están relacionados con la estimulación de las partes no motoras de STN.

Actualmente, los buenos candidatos están excluidos de STN DBS debido al alto riesgo de trastornos del comportamiento.

Objetivo del estudio:

El objetivo principal es evitar los efectos secundarios cognitivos y afectivos y mantener los efectos motores beneficiosos mediante la estimulación selectiva de la parte motora del STN. Con el proyecto Select Stim queremos mejorar el procedimiento quirúrgico clásico, de forma que los efectos secundarios conductuales estén menos presentes y se traten los síntomas motores de la enfermedad. En una etapa posterior, queremos comparar el tratamiento clásico con este nuevo método. El resultado que nos interesa son los síntomas de Parkinson, pero también los efectos secundarios de la estimulación sobre el funcionamiento cognitivo, el estado de ánimo y el comportamiento. El objetivo principal de este estudio de viabilidad es medir la carga de los pacientes y probar la viabilidad técnica.

El estudio de factibilidad responderá a lo siguiente: ¿es técnicamente factible enfocarse en el núcleo subtalámico mediante la estimulación de la corteza motora y el registro en el núcleo subtalámico? El objetivo principal es determinar la viabilidad técnica y la tolerancia del paciente. Si el método es técnicamente factible y bien tolerado por los pacientes, queremos dar respuesta a la pregunta principal con un ensayo aleatorizado.

Diseño del estudio:

La primera etapa consiste en un estudio de factibilidad. Cinco pacientes serán inscritos y evaluados. El cegamiento y la aleatorización no son necesarios. Dependiendo de los resultados de este estudio de factibilidad menor, procederemos con la segunda etapa, que es el ensayo controlado aleatorizado.

Población de estudio:

Para este estudio, la población consiste en pacientes con EP que son candidatos para STN DBS: hallazgos clínicos consistentes con EP idiopática y que sufren fluctuaciones severas en la respuesta y/o discinesia, a pesar de un tratamiento farmacológico óptimo. Además, no hay restricciones en términos de género o etnia. Los límites de edad son 40 y 75 años. Quedan excluidos aquellos pacientes con EP que padezcan comorbilidades psiquiátricas graves y deterioro cognitivo. Otros criterios de exclusión son los mismos que para la operación clásica STN DBS. Para el estudio de factibilidad se inscribirán tres pacientes.

Intervención (si procede):

La intervención es una expansión del procedimiento clásico STN DBS. Se añadirá al procedimiento la focalización mediante el sistema de registro multicanal mediante estimulación de la corteza motora y registro del núcleo subtalámico. Para este procedimiento es necesario colocar una tira subdural debajo del cráneo.

Parámetros primarios del estudio/resultado del estudio:

Hay dos criterios de valoración principales para medir la viabilidad. En primer lugar, la carga de los pacientes y el resultado. Entrevistaremos al paciente y le pediremos que rellene un cuestionario estandarizado. Solo si la carga es aceptable, comenzaremos con el estudio principal (las calificaciones promedio de cada prueba deben ser superiores a 5 para continuar con un ECA). Por lo tanto, los síntomas motores deben ser significativamente menos pronunciados con la estimulación que antes de la operación.

En segundo lugar, la viabilidad técnica depende de la posibilidad de registrar los potenciales evocados por la estimulación de la corteza motora en el STN (los llamados potenciales evocados). Estos potenciales tienen que ser claramente identificables para poder reconocer la parte motora del STN. Esto es necesario ya que en el estudio final queremos comparar los resultados de la estimulación selectiva de la parte motora del STN con los resultados del procedimiento clásico.

Parámetros del estudio secundario/resultado del estudio (si corresponde):

La cognición, y en particular la impulsividad y el afecto, se evaluarán mediante pruebas neuropsicológicas y un cuestionario de autoinforme, la Escala de afecto positivo y negativo (Watson et al 1988). Las pruebas neuropsicológicas cubren los principales dominios cognitivos, pero los parámetros de estudio están relacionados con el desempeño en tareas en el dominio relevante del funcionamiento ejecutivo, incluida la fluidez de palabras, el Stroop (Lezak, 2004), una tarea de precisión con los dedos (Adam et al, 2002) y la tarea de juego de Iowa (Bechera et al., 1994). (Estos no son criterios de valoración de la prueba de viabilidad).

Ventaja de la RMf sobre la TMS o la RM de doble contraste en la planificación del quirófano.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo (si corresponde):

La carga para los pacientes recae en el tiempo prolongado de la operación y la preparación preoperatoria. La preparación para este estudio contendrá una resonancia magnética funcional. El paciente debe permanecer acostado en el escáner durante un tiempo prolongado (máx. 30 minutos.). Y se realizará una TMS para localizar la zona de la mano en la corteza motora, que tardará unos 60 minutos. Esta prueba no es dolorosa. La operación se alargará con una hora por lado.

Los eventos adversos relacionados con la implantación de las tiras de electrodos subdurales para la estimulación de la corteza motora se describen en la investigación de la epilepsia donde también se utilizan estas tiras. Las complicaciones más importantes incluyen sangrado, infección, déficit neurológico transitorio, hipertensión intracraneal, convulsiones. Un gran estudio retrospectivo (185 pacientes con epilepsia a los que se les implantó una tira subdural) muestra que la implantación de una tira de electrodos rara vez se asocia con complicaciones, p. hematoma epidural 1,6%, hematoma subdural 1,1%, edema cerebral 1,1%, infección posoperatoria 1,1%, afasia transitoria 1,1%, aparición de convulsiones no habituales 2,7%. La mayoría de estas complicaciones publicadas se encuentran en el contexto de un tratamiento prolongado (p. varios días) seguimiento en el tratamiento de la epilepsia. Esperamos que el riesgo de convulsiones sea menor en los pacientes con enfermedad de Parkinson. Además, en este estudio las tiras subdurales solo se utilizan durante una hora para registrar y estimular la corteza motora. Por lo tanto, el riesgo de las diversas complicaciones mencionadas anteriormente probablemente sea aún menor.

Las tiras se implantarán a través del mismo orificio de trepanación por el que se implantan los cinco electrodos de profundidad como en el procedimiento clásico. Solo si esto parece imposible durante el procedimiento, se realizará un segundo orificio de trepanación. El riesgo de que esto ocurra (sangrado e infección) es muy bajo (menos del 0,25%).

El riesgo de convulsiones es muy pequeño con la administración de difantoína. Los efectos secundarios más importantes de la difantoína son náuseas, vómitos, estreñimiento y anorexia, además de mareos, ataxia, nistagmo, alteraciones del habla, temblor, apatía, alteraciones visuales, nerviosismo, alucinaciones y neuropatía. Los efectos adversos se informan principalmente después del tratamiento a largo plazo.

Después de la administración intravenosa puede ocurrir hipotensión y reacciones cardiotóxicas, colapsos y/o depresión central; por cierto discinesias. El sitio de inyección puede doler, mostrar inflamación y necrosis de la piel. La dipantoína será cargada en un tiempo seguro de spam (90min) a través de una línea intravenosa segura por el anestesista en la sala de cirugía.