Sorafenib en combinación con citarabina y clofarabina en pacientes con neoplasias malignas hematológicas refractarias o recidivantes

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia infantil (ya sea LMA o LLA), LMA con síndrome mielodisplásico previo (SMD), neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, o leucemia bifenotípica. Los pacientes con AML relacionada con el tratamiento (t-AML) serán elegibles, siempre que cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad.
• El estado actual de la enfermedad debe ser uno para el que no exista una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.

Los pacientes deben cumplir con uno de los siguientes criterios:

1. Primera o mayor recaída,
2. Refractario a 1 o más ciclos de quimioterapia de inducción o reinducción, o

3. Primera o mayor recaída después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH).

   • Edad: los participantes deben tener menos de 31 años al momento de ingresar al estudio.

Los participantes de St. Jude incluirán lo siguiente:

• Los participantes que actualmente reciben terapia en St. Jude, o dentro de los 3 años posteriores a la finalización de la terapia en St. Jude, deben tener ≤ 24 años de edad.
• Los demás participantes deben tener ≤ 21 años de edad.

Estado funcional: Karnofsky >50 % para ≥ 16 años de edad; Lansky >50% para niños <16 años de edad.

Requisitos de función de órganos:

1. Hepático:

   • Bilirrubina sérica directa ≤2,0 mg/dl.
   • Alanina transaminasa (ALT/SGPT) ≤4 x LSN

2. Cardiovascular:

   • Fracción de acortamiento mayor o igual al 25% por ecocardiograma

3. Pulmonar:

   • Pulsioximetría ≥93 % con aire ambiente

4. Renal:

   • Depuración de creatinina o TFG de radioisótopos mayor o igual a 70 ml/min/1,73 m2 o creatinina sérica según la edad

5. Páncreas:

   • Amilasa y lipasa ≤ 2 × límites superiores de lo normal

El participante o tutor legal, en opinión del investigador, es capaz de comprender la naturaleza de la investigación, los riesgos y beneficios potenciales del estudio y puede proporcionar un consentimiento informado válido. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

Criterio de exclusión:

• Participantes que han recaído durante la terapia con sorafenib.
• Hipertensión no controlada, definida a continuación:

• Pacientes < 18 años:

  • Presión arterial diastólica dentro del límite superior de lo normal Definida como: Una presión arterial diastólica (PAD) > el percentil 95 para la edad y el sexo a pesar del manejo médico óptimo.

• Pacientes ≥ 18 años

  • Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar de un manejo médico óptimo. .
• Uso concomitante de quimioterapia, agentes en investigación, radioterapia o inmunoterapia distintos a los especificados en el protocolo.
• Uso de agentes en investigación dentro de los 30 días o cualquier terapia contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio, con la excepción de hidroxiurea, citarabina en dosis bajas y quimioterapia intratecal.
• Cualquier otra enfermedad concurrente grave, o antecedentes de disfunción orgánica grave o enfermedad que involucre el corazón, los riñones, el hígado u otro sistema de órganos que pueda poner al participante en un riesgo indebido para someterse al tratamiento.
• Participante con una infección fúngica, bacteriana, viral u otra sistémica no controlada (definida como que presenta signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría), a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento).
• Cualquier enfermedad, enfermedad o trastorno psiquiátrico concurrente significativo que pueda comprometer la seguridad o el cumplimiento del participante, interferir con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
• Los participantes no deben recibir medicamentos concomitantes que inhiban la función plaquetaria o que inhiban selectivamente la actividad de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) (es decir, todos los medicamentos antipiréticos y antiinflamatorios excepto el acetaminofén).
• No hay información disponible, hasta el momento, con respecto a las toxicidades fetales o teratogénicas en humanos. Las pruebas de embarazo con resultado negativo deben obtenerse en niñas posmenárquicas dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo de barrera) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Hombres y mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante al menos tres meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
• Embarazada o lactando.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Eventos trombólicos o embólicos, como un accidente cerebrovascular, incluidos ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses
• Enfermedad cardiaca: Insuficiencia cardiaca congestiva > clase II NYHA. Los pacientes no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Arritmias ventriculares cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico.
• Hemorragia pulmonar/evento hemorrágico > Grado 2 CTCAE dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier otro evento de hemorragia/sangrado > Grado 3 CTCAE dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al primer fármaco del estudio.
• Uso concomitante de hierba de San Juan o rifampicina (rifampicina)
• Alergia conocida o sospechada a cualquier agente administrado en el transcurso de este ensayo.
• Cualquier problema de malabsorción.

• Haber tenido un diagnóstico de otra neoplasia maligna, a menos que el participante haya estado libre de enfermedad durante al menos 3 años después de completar la terapia de intención curativa con las siguientes excepciones:

  • Los participantes con cáncer de piel no melanoma tratado, in situ, carcinoma o neoplasia intraepitelial cervical, independientemente de la duración sin enfermedad, son elegibles para este estudio si se completó el tratamiento definitivo para la afección.
  • Los pacientes con cáncer de próstata limitado al órgano sin evidencia de enfermedad recurrente o progresiva según los valores del antígeno prostático específico (PSA) también son elegibles para este estudio si se ha iniciado una terapia hormonal o se ha realizado una prostatectomía radical.
• Participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
• Incapacidad o falta de voluntad del participante de la investigación o tutor legal o representante para dar su consentimiento informado por escrito.