Sorafenib in combinazione con citarabina e clofarabina in pazienti con neoplasie ematologiche refrattarie o recidivanti

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi di leucemia mieloide acuta (AML), leucemia promielocitica acuta (APL), leucemia linfoblastica acuta (ALL), leucemia infantile (AML o ALL), AML con precedente sindrome mielodisplastica (MDS), neoplasie mielodisplastiche/mieloproliferative, o leucemia bifenotipica. I pazienti con LMA correlata al trattamento (t-AML) saranno idonei, a condizione che soddisfino tutti gli altri criteri di ammissibilità.
• Lo stato attuale della malattia deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile.

I pazienti devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

1. Prima o maggiore ricaduta,
2. Refrattaria a 1 o più cicli di chemioterapia di induzione o reinduzione, o

3. Prima o maggiore recidiva dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

   • Età: i partecipanti devono avere meno di 31 anni al momento dell'ingresso nello studio.

I partecipanti al St. Jude includeranno quanto segue:

• I partecipanti attualmente in terapia al St. Jude o entro 3 anni dal completamento della terapia al St. Jude devono avere un'età ≤ 24 anni.
• Gli altri partecipanti devono avere un'età ≤ 21 anni.

Performance status: Karnofsky >50% per ≥ 16 anni di età; Lansky >50% per i bambini <16 anni di età.

Requisiti per la funzione degli organi:

1. Epatico:

   • Bilirubina sierica diretta ≤2,0 mg/dl.
   • Alanina transaminasi (ALT/SGPT) ≤4 x ULN

2. Cardiovascolare:

   • Frazione di accorciamento maggiore o uguale al 25% mediante ecocardiogramma

3. Polmonare:

   • Pulsossimetria ≥93% ad aria ambiente

4. Renale:

   • Clearance della creatinina o radioisotopo GFR maggiore o uguale a 70 ml/min/1,73 m2 o creatinina sierica in base all'età

5. Pancreas:

   • Amilasi e lipasi ≤ 2 × limiti superiori della norma

Il partecipante o il tutore legale, secondo l'opinione dello sperimentatore, è in grado di comprendere la natura investigativa, i potenziali rischi e benefici dello studio e in grado di fornire un valido consenso informato. È necessario ottenere un consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che hanno avuto una ricaduta durante la terapia con sorafenib.
• Ipertensione non controllata, definita di seguito:

• Pazienti < 18 anni:

  • Pressione arteriosa diastolica entro il limite superiore della norma Definita come: una pressione arteriosa diastolica (DBP) > 95° percentile per età e sesso nonostante una gestione medica ottimale.

• Pazienti di età ≥ 18 anni

  • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale. .
• Uso concomitante di chemioterapia, agenti sperimentali, radioterapia o immunoterapia diversi da quelli specificati nel protocollo.
• Uso di agenti sperimentali entro 30 giorni o qualsiasi terapia antitumorale entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio ad eccezione di idrossiurea, citarabina a basso dosaggio e chemioterapia intratecale.
• Qualsiasi altra grave malattia concomitante o con una storia di grave disfunzione d'organo o malattia che coinvolge il cuore, i reni, il fegato o altri sistemi di organi che possono esporre il partecipante a un rischio eccessivo di sottoporsi a trattamento.
• Partecipante con un'infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata (definita come esibizione di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento), nonostante antibiotici appropriati o altro trattamento).
• Qualsiasi malattia, malattia o disturbo psichiatrico concomitante significativo che possa compromettere la sicurezza o la compliance dei partecipanti, interferire con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio.
• I partecipanti non devono ricevere farmaci concomitanti noti per inibire la funzione piastrinica o noti per inibire selettivamente l'attività della cicloossigenasi-2 (COX-2) (cioè tutti i farmaci antipiretici e antinfiammatori tranne il paracetamolo).
• Non sono ancora disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena. I test di gravidanza con esito negativo devono essere ottenuti nelle ragazze in postmenarca entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di barriera del controllo delle nascite) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Uomini e donne devono utilizzare un adeguato controllo delle nascite per almeno tre mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
• Incinta o in allattamento.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Eventi trombolici o embolici come un incidente cerebrovascolare inclusi attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi
• Malattie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia > classe II NYHA. I pazienti non devono avere angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi) o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
• Aritmie ventricolari cardiache che richiedono terapia antiaritmica.
• Emorragia polmonare/evento di sanguinamento > Grado 2 CTCAE entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento > Grado 3 CTCAE entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
• Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia.
• Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane dal primo farmaco in studio.
• Uso concomitante di erba di San Giovanni o rifampicina (rifampicina)
• Allergia nota o sospetta a qualsiasi agente somministrato nel corso di questo studio.
• Qualsiasi problema di malassorbimento.

• Hanno avuto una diagnosi di un altro tumore maligno, a meno che il partecipante non sia stato libero da malattia per almeno 3 anni dopo il completamento della terapia con intento curativo con le seguenti eccezioni:

  • I partecipanti con carcinoma cutaneo non melanoma trattato, in situ, carcinoma o neoplasia intraepiteliale cervicale, indipendentemente dalla durata libera da malattia, sono eleggibili per questo studio se il trattamento definitivo per la condizione è stato completato.
  • Anche i pazienti con carcinoma prostatico confinato all'organo senza evidenza di malattia ricorrente o progressiva sulla base dei valori dell'antigene prostatico specifico (PSA) sono eleggibili per questo studio se è stata iniziata la terapia ormonale o è stata eseguita una prostatectomia radicale.
• - Partecipanti che secondo il parere dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
• Incapacità o riluttanza del partecipante alla ricerca o tutore legale o rappresentante a fornire il consenso informato scritto.