Estudio de supervivencia libre de eventos de síndromes mielodisplásicos (SMD) con terapia de quelación de hierro (TELESTO)

Este ensayo aleatorizado, doble ciego para evaluar deferasirox frente a placebo en pacientes con síndromes mielodisplásicos (riesgo bajo/int-1) y sobrecarga transfusional de hierro constaba de cuatro períodos, un período de selección, un período de tratamiento, un período de seguimiento posterior al tratamiento y un período de supervivencia. El período de reclutamiento del ensayo duró hasta diciembre de 2014 y el ensayo continuó durante tres años desde la fecha en que se inscribió el último paciente hasta febrero de 2018 (fecha de la última visita del último paciente).

Período de selección:

El período de selección dura hasta 35 días con dos visitas de selección, con al menos 14 días de diferencia, para evaluar la elegibilidad del paciente. Los pacientes elegibles con síndromes mielodisplásicos (MDS) de riesgo bajo o int-1 con sobrecarga transfusional de hierro fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 a deferasirox o placebo, respectivamente. La aleatorización también se estratificó utilizando el sistema de puntuación de pronóstico internacional de SMD bajo o int-1 y por región geográfica (países asiáticos frente a países no asiáticos) ya que se ha informado que la población asiática tiene una supervivencia más prolongada.

Se podría permitir el uso de los siguientes medicamentos concomitantes mientras el paciente estaba en el estudio, y la información que describe la(s) fecha(s) de inicio y la(s) fecha(s) de finalización de cada medicamento tomado se registraría en el eCRF apropiado: Eritropoyetina (factor de crecimiento), G -CSF (factor de crecimiento), factor de crecimiento GM-CSF), azacitidina, talidomida, trióxido de arsénico, lenalidomida, decitabina, ciclosporina A, suplementos de vitamina C (≤ 200 mg/día)

Período de tratamiento:

El programa de dosificación fue de 10 mg/kg/día (una vez al día) durante las primeras 2 semanas, seguido de 20 mg/kg/día (una vez al día). Después de 3 meses de tratamiento a la dosis de 20 mg/kg/día, la dosis podría ajustarse en 5 o 10 mg/kg/día hasta 40 mg/kg/día en función de la respuesta de la ferritina sérica. Se utilizó un placebo coincidente con cada potencia del deferasirox activo para mantener el diseño del ensayo doble ciego.

Durante el período de tratamiento, los pacientes regresaron al sitio de investigación cada cuatro semanas para procedimientos de rutina y para controlar la seguridad, la eficacia y el cumplimiento del tratamiento.

Un Comité de Monitoreo de Datos (DMC) externo supervisó la seguridad del paciente y la realización del ensayo y recibió un resumen ciego de los eventos adversos graves.

El Comité de Adjudicación de Puntos Finales (EAC, por sus siglas en inglés) revisó y adjudicó todos los eventos de punto final sospechosos para garantizar que todos los eventos informados se juzgaran de manera uniforme utilizando los mismos criterios. El primer evento de punto final sospechoso confirmado para un paciente se contó para el punto final primario compuesto del ensayo, "supervivencia libre de eventos". El criterio principal de valoración compuesto, "supervivencia libre de eventos", se definió para un paciente como la fecha en que se aleatorizó al tratamiento de prueba hasta la fecha del primer evento no fatal documentado, relacionado con la función cardíaca y hepática, transformación a AML o muerte debido a cualquier causa

Cuando un paciente tuvo un evento no fatal, relacionado con la función cardíaca y hepática, y la transformación a AML, se interrumpió el tratamiento de prueba (deferasirox o placebo). Después de suspender el tratamiento de prueba, se completó una evaluación de seguridad de EA y SAE 28 días después del tratamiento. Cualquier paciente que murió durante la evaluación de seguridad del tratamiento o 28 días después del tratamiento está representado en la tabla de mortalidad por todas las causas en la sección de seguridad de este resultado. Después de que se interrumpió el tratamiento de prueba para un paciente, se abrió el cegamiento de su tratamiento. El tratamiento posterior de quelación del hierro quedó sujeto a la decisión del paciente y del investigador. Los pacientes continuaron siendo seguidos durante la evaluación posterior al tratamiento o el período de seguimiento de supervivencia, según su elección.

Para los pacientes que no cumplieron con un evento no fatal, el tratamiento del estudio continuó mientras el paciente y el médico tratante sintieran que era lo mejor para el paciente o hasta que el ensayo finalizó/finalizó. No hubo desenmascaramiento del tratamiento de prueba para los pacientes que terminaron el tratamiento de prueba sin encontrar un evento no fatal. Los pacientes continuaron siendo seguidos durante la evaluación posterior al tratamiento o el período de seguimiento de supervivencia, según su elección.

Un paciente que interrumpió el tratamiento del estudio sin alcanzar un componente no fatal del criterio principal de valoración compuesto continuó siendo evaluado cada 3 meses. Una vez que un paciente interrumpió las evaluaciones del estudio, se le dio seguimiento al menos cada 6 meses para determinar la supervivencia general y cualquier terapia de quelación de hierro que estuviera recibiendo hasta el final del estudio.

Período de evaluación posterior al tratamiento:

Para pacientes que tuvieron un evento no fatal: después de la finalización del tratamiento, se realizó un seguimiento de seguridad de todos los pacientes (28 días) y luego se evaluaron con visitas cada tres meses si aceptaban pasar a la fase de evaluación posterior al tratamiento.

Para pacientes que no cumplieron con un evento no fatal: después de la finalización del tratamiento del estudio, si un paciente y un investigador eligieron el período de evaluación posterior al tratamiento, se realizó un seguimiento del paciente para determinar la seguridad y los criterios de valoración en visitas que se realizaron cada tres meses.

Período de seguimiento de supervivencia:

Después del período de evaluación posterior al tratamiento, o al final del período de tratamiento, si un paciente y el médico tratante decidieron que el paciente no participaría en el período de evaluación posterior al tratamiento, se le dio seguimiento al paciente cada 6 meses para determinar la supervivencia general y las terapias de quelación de hierro. .

El final del estudio se definió como tres años a partir de la fecha en que se inscribió al último paciente (primera visita del último paciente).

El tamaño de la muestra de 210 pacientes no proporcionó el poder estadístico suficiente para probar las hipótesis estadísticas. El análisis estadístico se revisó en consecuencia para concentrarse en evaluar el efecto del tratamiento con deferasirox en relación con el placebo, y la designación de la fase del estudio se cambió de Fase III a Fase II. La enmienda 4 del estudio ajustó el tamaño de la muestra, el análisis estadístico y la duración del estudio y agregó dos criterios de valoración secundarios: mejora hematológica (HI) en términos de respuesta eritroide y frecuencia y tasa de infecciones que requieren antimicrobianos intravenosos (IV). Tras la aprobación de la enmienda, los pacientes firmaron un nuevo formulario de consentimiento y continuaron con el programa de visitas correspondiente.