Myelodysplastiske syndromer (MDS) hendelsesfri overlevelse med jernkelatterapistudie (TELESTO)

Denne randomiserte, dobbeltblinde studien for å evaluere deferasirox vs placebo hos pasienter med myelodysplastiske syndromer (lav/int-1 risiko) og transfusjonsjernoverskudd besto av fire perioder, en screeningsperiode, en behandlingsperiode, en oppfølgingsperiode etter behandling og en overlevelsesperiode. Rekrutteringsperioden for forsøk varte til desember 2014 og forsøket fortsatte i tre år fra datoen siste pasient ble registrert til februar 2018 (siste pasients siste besøksdato).

Visningsperiode:

Screeningsperioden på opptil 35 dager med to screeningbesøk, med minst 14 dagers mellomrom, brukes til å vurdere pasientens kvalifikasjoner. Kvalifiserte pasienter med lav- eller int-1 risiko myelodysplastiske syndromer (MDS) med transfusjonell jernoverbelastning ble randomisert i forholdet 2:1 til henholdsvis deferasirox eller placebo. Randomisering ble også stratifisert ved å bruke det internasjonale prognostiske scoringssystemet for lav eller int-1 MDS og etter geografisk region (asiatiske vs ikke-asiatiske land) siden den asiatiske befolkningen har blitt rapportert å ha lengre overlevelse.

Følgende samtidige medisiner kunne tillates brukt mens pasienten var på studien, og informasjon som skisserer startdato(er) og sluttdato(er) for hver medisin som ble tatt, skulle registreres på passende eCRF: Erytropoietin (vekstfaktor), G -CSF (vekstfaktor), GM-CSF-vekstfaktor), azacitidin, thalidomid, arsentrioksid, lenalidomid, decitabin, cyklosporin A, vitamin C-tilskudd (≤ 200 mg/dag)

Behandlingsperiode:

Doseringsskjemaet var 10 mg/kg/dag (en gang daglig) de første 2 ukene, etterfulgt av 20 mg/kg/dag (en gang daglig). Etter 3 måneders behandling med dosen 20 mg/kg/dag, kan dosen justeres med 5 eller 10 mg/kg/dag opp til 40 mg/kg/dag basert på serumferritinresponsen. Placebo-tilpasning til hver styrke av det aktive deferasirox ble brukt for å opprettholde den dobbeltblinde prøvedesignen.

I løpet av behandlingsperioden returnerte pasientene til undersøkelsesstedet hver fjerde uke for rutineprosedyrer og for å overvåke sikkerhet, effekt og etterlevelse av behandlingen.

En ekstern dataovervåkingskomité (DMC) overvåket pasientsikkerhet og forsøksoppførsel og mottok et blindet sammendrag av alvorlige uønskede hendelser.

Alle mistenkte endepunkthendelser ble gjennomgått og bedømt av Endpoint Adjudication Committee (EAC) for å sikre at alle hendelser som ble rapportert ble bedømt jevnt ved å bruke de samme kriteriene. Den første bekreftede mistenkte endepunkthendelsen for en pasient ble regnet for studiens sammensatte primære endepunkt, "hendelsesfri overlevelse". Det sammensatte primære endepunktet, "hendelsesfri overlevelse", ble definert for en pasient som datoen randomisert til prøvebehandling til datoen for den første dokumenterte ikke-dødelige hendelsen, relatert til hjerte- og leverfunksjon, transformasjon til AML eller død pga. noen årsak.

Når en pasient hadde en ikke-dødelig hendelse, relatert til hjerte- og leverfunksjon, og transformasjon til AML, ble prøvebehandlingen (deferasirox eller placebo) avbrutt. Etter at prøvebehandlingen ble avbrutt, ble en sikkerhetsvurdering for AE og SAE fullført 28 dager etter behandling. Enhver pasient som døde under behandlingen eller sikkerhetsvurderingen 28 dager etter behandling er representert i dødelighetstabellen for alle årsaker i sikkerhetsdelen av dette resultatet. Etter at prøvebehandlingen ble avbrutt for en pasient, ble behandlingen avblind. Påfølgende jernkeleringsbehandling var underlagt pasientens og etterforskerens beslutning. Pasientene fortsatte å bli fulgt under evalueringen etter behandling eller overlevelsesoppfølgingsperioden, avhengig av deres valg.

For pasienter som ikke møtte en ikke-dødelig hendelse, ble studiebehandlingen fortsatt så lenge pasienten og den behandlende legen mente det var til best interesse for pasienten eller til studien ble avsluttet/fullført. Det var ingen avblinding av prøvebehandlingen for pasienter som avsluttet prøvebehandlingen uten å møte en ikke-dødelig hendelse. Pasientene fortsatte å bli fulgt under evalueringen etter behandling eller overlevelsesoppfølgingsperioden, avhengig av deres valg.

En pasient som avbrøt studiebehandlingen uten å møte en ikke-dødelig komponent av det sammensatte primære endepunktet, fortsatte å bli evaluert hver tredje måned. Når en pasient stoppet studieevalueringene, ble de fulgt i minst hver 6. måned for total overlevelse og eventuelle jernkeleringsterapier de mottar frem til slutten av studien.

Evalueringsperiode etter behandling:

For pasienter som hadde en ikke-dødelig hendelse: Etter avsluttet behandling ble alle pasienter fulgt for sikkerhets skyld (28 dager) og deretter evaluert med besøk hver tredje måned hvis de gikk med på å gå inn i evalueringsfasen etter behandling.

For pasienter som ikke møtte en ikke-dødelig hendelse: Etter avsluttet studiebehandling, hvis en pasient og etterforsker valgte evalueringsperioden etter behandling, ble pasienten fulgt for sikkerhet og endepunkter ved besøk hver tredje måned.

Oppfølgingsperiode for overlevelse:

Etter evalueringsperioden etter behandling, eller ved slutten av behandlingsperioden, hvis en pasient og behandlende lege bestemte at pasienten ikke ville delta i evalueringsperioden etter behandling, ble pasienten fulgt hver 6. måned for total overlevelse og jernkeleringsbehandlinger .

Slutten av studien ble definert som tre år fra datoen siste pasient ble registrert (siste pasient første besøk).

Prøvestørrelsen på 210 pasienter ga ikke tilstrekkelig kraft til å teste statistiske hypoteser. Den statistiske analysen ble revidert tilsvarende for å konsentrere seg om å evaluere behandlingseffekten av deferasirox i forhold til placebo, og studiefasebetegnelsen ble endret fra fase Ill til fase II. Endring 4 av studien justerte prøvestørrelsen, statistisk analyse og varigheten av studien og la til to sekundære endepunkter: Hematologisk forbedring (HI) når det gjelder erytroidrespons og Frekvens og frekvens av infeksjoner som krever intravenøse (IV) antimikrobielle midler. Etter godkjenning av endringen, signerte pasientene et nytt samtykkeskjema og fortsatte den aktuelle besøksplanen.