FOLFIRI solo versus FOLFIRI más bevacizumab versus FOLFIRI más E7820 como terapia de segunda línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico o localmente avanzado

Criterios de inclusión:

Los pacientes pueden ingresar al estudio solo si cumplen con todos los siguientes criterios:

1. Paciente masculino o femenino mayor o igual a 18 años de edad;
2. Adenocarcinoma colorrectal no resecable localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente;
3. Los pacientes deben haber fracasado con un régimen de quimioterapia de primera línea para CCRm o localmente avanzado no resecable (se permite bevacizumab de primera línea). Los pacientes aleatorizados a la parte de Fase Ib pueden tener hasta 3 regímenes anteriores en total (incluida la terapia adyuvante además del tratamiento para la enfermedad avanzada);
4. Al menos 1 sitio de enfermedad medible según los criterios de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST versión 1.1);
5. Esperanza de vida > 3 meses;
6. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1;
7. Los pacientes deben tener una función renal adecuada como lo demuestra la creatinina sérica <2 mg/dl y la depuración de creatinina >50 ml/minuto según la fórmula de Cockcroft y Gault;
8. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea como lo demuestra el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1,5 x 109/l, plaquetas >100 x 109/l, hemoglobina >9,0 g/dl (una hemoglobina <9,0 g/dl en la selección es aceptable si se corrige a >9 g/dl mediante factor de crecimiento o transfusión antes de la primera dosis);
9. Los pacientes deben tener una función hepática adecuada evidenciada por bilirrubina <1,5 veces el límite superior del rango normal (ULN) y fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <3 X ULN (en el caso de hígado metástasis, <5 X LSN). Si hay metástasis óseas, la fosfatasa alcalina específica del hígado puede separarse del total y usarse para evaluar la función hepática en lugar de la fosfatasa alcalina total;
10. La presión arterial debe estar bien controlada (<140/90 mmHg en la selección) con o sin medicación antihipertensiva. Los pacientes no deben tener antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva;
11. Los pacientes masculinos o femeninos en edad fértil deben aceptar usar anticonceptivos de doble barrera, anticonceptivos orales o medidas para evitar el embarazo durante el estudio y durante los 90 días posteriores al último día de tratamiento;
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa;
13. Las hembras pueden no estar amamantando; y
14. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento por escrito.

Criterio de exclusión:

Los pacientes no serán incluidos en el estudio por cualquiera de las siguientes razones:

1. Recibió quimioterapia, terapia dirigida, radioterapia, cirugía, inmunoterapia o tratamiento en otro estudio clínico dentro de los 30 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio o no se recuperó de los efectos secundarios de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento de Grado <1, excepto neuropatía periférica ( se permiten los grados 1 y 2) y alopecia;
2. irinotecán o derivados de irinotecán recibidos anteriormente;
3. Recibió previamente terapia con integrina anti-alfa 2;
4. Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: (1) carcinoma de células basales o escamosas de la piel tratado adecuadamente; (2) tratado curativamente, a) carcinoma in situ del cuello uterino, b) cáncer de próstata, o c) cáncer de vejiga superficial; o (3) otro tumor sólido tratado curativamente sin evidencia de enfermedad durante >5 años;
5. Presencia de metástasis cerebrales, a menos que el paciente haya recibido un tratamiento adecuado al menos 4 semanas antes de la aleatorización y esté estable, asintomático y sin esteroides durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización;
6. Está recibiendo actualmente algún otro tratamiento contra el cáncer;
7. La radioterapia paliativa no está permitida durante todo el período de estudio;
8. Herida grave que no cicatriza, úlcera o fractura ósea activa;
9. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al Día 1, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio;
10. Náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, resección intestinal significativa o cualquier otra condición médica que impida la absorción adecuada o resulte en la incapacidad de tomar medicamentos orales;
11. Deterioro cardiovascular significativo (antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva Grado >2 de la New York Heart Association [NYHA], angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses, o arritmia cardíaca grave);
12. Hemoptisis activa (definida como sangre roja brillante de
13. Uso actual o reciente (dentro de los 7 días) de dosis completa de warfarina (excepto dosis bajas de warfarina según sea necesario para mantener la permeabilidad de los catéteres intravenosos permanentes preexistentes). Para los sujetos que reciben warfarina, el índice de normalización internacional (INR) debe ser <1,5. Los pacientes pueden tener un uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular, sin embargo, el uso terapéutico de heparina o heparina de bajo peso molecular no es aceptable;
14. Antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía;
15. Cualquier antecedente de accidente vascular cerebral, ataque isquémico transitorio o enfermedad vascular periférica de grado ≥ 2, a menos que no hayan tenido evidencia de enfermedad activa durante al menos 6 meses antes de la aleatorización;
16. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores al Día 1, a menos que el área afectada haya sido extirpada quirúrgicamente;
17. Pacientes con aloinjertos de órganos que requieren inmunosupresión;
18. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido, antígeno de superficie de hepatitis B conocido o hepatitis C activa positiva;
19. Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a bevacizumab, irinotecán, 5-FU o leucovorina;
20. Hipersensibilidad a los derivados de sulfonamida; o
21. Tener cualquier condición médica que pueda interferir con la realización del estudio.