Ibrutinib, rituximab y quimioterapia de consolidación en el tratamiento de pacientes jóvenes con linfoma de células del manto recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• El paciente tiene un diagnóstico confirmado de linfoma de células del manto con positividad para CD20 en biopsia de tejido

• Los pacientes con LCM deben ser sintomáticos y necesitar tratamiento inmediato; Los síntomas y la naturaleza del MCL incluyen cualquiera de los siguientes:

  • variante blastoide
  • variante pleomórfica
  • síntomas B
  • Puntuación de pronóstico internacional de células del manto (MIPI) > 3
  • Ki-67 >= 30%
  • Tumores voluminosos > 7 cm o en caso de >= 2 tumores, cada uno >= 5 cm de diámetro
  • Enfermedad que amenaza la función de los órganos
  • Lactato deshidrogenasa elevada (LDH)
  • Glóbulos blancos de sangre periférica (PB WBC) > 50,000
  • Pancitopenia por LCM de médula ósea
  • Elección del paciente por ansiedad
  • Dolor por linfoma
  • Mutaciones somáticas en los genes TP53, c-MYC o NOTCH
  • Tamaño del bazo >= 20 cm

• Los pacientes con linfoma de células del manto con cualquiera de los siguientes se considerarán de "alto riesgo" para los fines de este protocolo:

  • Histología blastoide o pleomórfica
  • Índice Ki-67 superior al 30%
  • Tumor voluminoso mayor de 7 cm o en caso de tumores múltiples, mayor o igual a 5 cm cada uno de diámetro
  • Mutaciones somáticas en los genes TP53, c-MYC o NOTCH
  • Tamaño del bazo >= 20 cm
• El paciente tiene una enfermedad recién diagnosticada sin tratamiento previo
• Comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)
• Edad =< 65 años al momento de firmar el consentimiento informado
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible bidimensional utilizando los criterios de Cheson (enfermedad medible mediante tomografía computarizada [TC] definida como al menos 1 lesión que mide >= 1,5 cm en una sola dimensión)
• Solo se permiten pacientes gastrointestinales, de médula ósea o de bazo
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o menos
• Un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,000/mm^3 (los pacientes que tienen infiltración de la médula ósea por MCL son elegibles si su ANC es >= 500/mm^3 [factor de crecimiento permitido]; estos pacientes deben ser discutidos con el director investigador [PI] o Co-PI del estudio para la aprobación final)
• Recuento de plaquetas > 100 000/mm^3 (los pacientes que tienen infiltración de la médula ósea por MCL son elegibles si su nivel de plaquetas es igual o > a 20 000/mm^3; estos pacientes deben ser discutidos con el PI o Co-PI del estudio para aprobación final)
• Bilirrubina sérica < 1,5 mg/dl
• Aclaramiento de creatinina (Cr) >= 30 ml/min
• Aspartato transaminasa (AST)/transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT) y alanina transaminasa (ALT)/transaminasa glutámico-piruvato sérica (SGPT) < 2 veces el límite superior de lo normal o < 5 veces el límite superior de lo normal si hay metástasis hepáticas; La enfermedad de Gilbert está permitida
• Fracción de eyección cardíaca >= 50 % por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición sincronizada múltiple (MUGA)
• Enfermedad libre de neoplasias malignas previas, con excepción de carcinoma de células basales, de células escamosas de la piel, carcinoma "in situ" del cuello uterino o mama, u otras neoplasias malignas en remisión actualmente tratadas (incluidos pacientes con cáncer de próstata en remisión de radioterapia, cirugía o braquiterapia) ), no siendo tratado activamente

• Las mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés)* deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (dentro de los 30 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo) y deben estar dispuestas a usar métodos aceptables de control de la natalidad; los hombres deben aceptar usar un condón de látex durante el contacto sexual con una mujer en edad fértil, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa

  • Una mujer en edad fértil es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores)

Criterio de exclusión:

• Cualquier afección médica grave que incluye, entre otras, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, arteriopatía coronaria activa/sintomática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), insuficiencia renal, hemorragia activa o enfermedad psiquiátrica que, en opinión de los investigadores, coloca al paciente en un riesgo inaceptable y evitaría que el sujeto firmara el formulario de consentimiento informado
• Hembras embarazadas o en período de lactancia
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Pacientes con infección activa por hepatitis B o C (sin incluir pacientes con vacunación previa contra la hepatitis B); estos pacientes deben ser autorizados por consulta gastrointestinal (GI) por hepatitis B y consulta de enfermedades infecciosas por hepatitis C
• Todos los pacientes con linfoma del sistema nervioso central
• Neuropatía significativa (grados 3 - 4, o grado 2 con dolor) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción
• Contraindicación para cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo o intolerancia a la hidratación debido a insuficiencia pulmonar o cardíaca preexistente, incluido derrame pleural que requiere toracocentesis o ascitis que requiere paracentesis a menos que se deba a un linfoma
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, u obstrucción intestinal parcial o total, o cualquier otra afección gastrointestinal que pueda interferir con la absorción y el metabolismo de ibrutinib
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia; se requiere una carta de autorización del médico de atención primaria
• Requiere anticoagulación con warfarina o un antagonista de la vitamina K equivalente
• Requiere tratamiento con inhibidores potentes del citocromo P4503A (CYP3A)
• Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio en los 6 meses anteriores y anomalías significativas de la conducción, incluidas, entre otras, bloqueo auriculoventricular de segundo grado (bloqueo AV) tipo II, bloqueo de tercer grado, QT prolongación (QT corregido [QTc] > 500 milisegundos [mseg]), síndrome del seno enfermo, taquicardia ventricular, bradicardia sintomática (frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto [bpm]), hipotensión, mareos y síncope; se excluirán los pacientes con fibrilación auricular persistente y no controlada; el protocolo excluye a los pacientes que han tenido un stent recientemente y por recomendación de su cardiólogo necesitan permanecer con anticoagulantes como warfarina o un antagonista de la vitamina K equivalente
• Infección aguda que requiere tratamiento (antibióticos, antivirales o antimicóticos intravenosos) dentro de los 14 días anteriores al inicio del estudio