Ибрутиниб, ритуксимаб и консолидирующая химиотерапия в лечении молодых пациентов с впервые диагностированной лимфомой из мантийных клеток

Критерии включения:

• У пациента подтвержден диагноз мантийно-клеточной лимфомы с положительным результатом на CD20 при биопсии ткани.

• Пациенты с MCL должны иметь симптомы и нуждаться в немедленной терапии; симптомы и характер MCL включают любое из следующего:

  • Бластоидный вариант
  • Плеоморфный вариант
  • В-симптомы
  • Международная прогностическая шкала клеток мантии (MIPI) > 3
  • Ки-67 >= 30%
  • Объемные опухоли > 7 см или в случае >= 2 опухолей, каждая >= 5 см в диаметре
  • Функция органов, угрожающая заболеванием
  • Повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ)
  • Лейкоциты периферической крови (PB WBC) > 50 000
  • Панцитопения из-за MCL костного мозга
  • Выбор пациента из-за беспокойства
  • Боль из-за лимфомы
  • Соматические мутации в генах TP53, c-MYC или NOTCH
  • Размер селезенки >= 20 см

• Пациенты с мантийно-клеточной лимфомой с любым из следующего будут считаться «высоким риском» для целей этого протокола:

  • Бластоидная или плеоморфная гистология
  • Ki-67 индекс больше 30%
  • Объемная опухоль более 7 см или, в случае множественных опухолей, более или равная 5 см в диаметре каждая
  • Соматические мутации в генах TP53, c-MYC или NOTCH
  • Размер селезенки >= 20 см
• У пациента недавно диагностированное заболевание без предшествующей терапии
• Понять и добровольно подписать одобренную Институциональным контрольным советом (IRB) форму информированного согласия
• Возраст =< 65 лет на момент подписания информированного согласия
• Пациенты должны иметь двухмерное измеримое заболевание с использованием критериев Чесона (измеримое заболевание с помощью компьютерной томографии [КТ] определяется как минимум 1 поражение размером >= 1,5 см в одном измерении)
• Допускаются только пациенты с поражением желудочно-кишечного тракта, костного мозга или селезенки.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2 или меньше
• Абсолютное число нейтрофилов (ANC) > 1000/мм^3 (пациенты с инфильтрацией костного мозга MCL имеют право на участие, если их ANC >= 500/мм^3 [фактор роста разрешен]; эти пациенты должны быть обсуждены либо с главным исследователь [PI] или Co-PI исследования для окончательного утверждения)
• Количество тромбоцитов > 100 000/мм^3 (пациенты с инфильтрацией костного мозга по MCL подходят, если их уровень тромбоцитов равен или > 20 000/мм^3; таких пациентов следует обсудить либо с PI, либо с Co-PI исследование для окончательного утверждения)
• Билирубин сыворотки < 1,5 мг/дл
• Клиренс креатинина (Cr) >= 30 мл/мин
• Аспартаттрансаминаза (AST)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) и аланинтрансаминаза (ALT)/сывороточная глутамин-пируваттрансаминаза (SGPT) < 2 x верхняя граница нормы или < 5 x верхняя граница нормы, если присутствуют метастазы в печени; Болезнь Жильбера разрешена
• Фракция сердечного выброса >= 50 % по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (MUGA)
• Заболевание без предшествующих злокачественных новообразований, за исключением базальноклеточного, плоскоклеточного рака кожи, леченного в настоящее время, рака «in situ» шейки матки или молочной железы или других злокачественных новообразований в стадии ремиссии (включая пациентов с раком предстательной железы в стадии ремиссии после лучевой терапии, хирургического вмешательства или брахитерапии). ), активно не лечился

• Женщины детородного возраста (FCBP)* должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (в течение 30 дней после начала протокольной терапии) и должны быть готовы использовать приемлемые методы контроля над рождаемостью; мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время полового контакта с женщиной детородного возраста, даже если они успешно перенесли вазэктомию.

  • Женщина детородного возраста – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у него были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд)

Критерий исключения:

• Любое серьезное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую артериальную гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет, активную/симптоматическую ишемическую болезнь сердца, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), почечную недостаточность, активное кровотечение или психическое заболевание, которое, по мнению исследователей, приводит к с неприемлемым риском и помешает субъекту подписать форму информированного согласия
• Беременные или кормящие женщины
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Пациенты с активной инфекцией гепатита В или С (не включая пациентов с предшествующей вакцинацией против гепатита В); эти пациенты должны пройти консультацию по желудочно-кишечному тракту (ЖКТ) для гепатита В и консультацию по инфекционным заболеваниям для гепатита С
• Все пациенты с лимфомой центральной нервной системы
• Значительная невропатия (3-4 степени или 2 степень с болью) в течение 14 дней до включения в исследование
• Противопоказания к любому из необходимых сопутствующих препаратов или поддерживающей терапии или непереносимость гидратации из-за ранее существовавших легочных или сердечных нарушений, включая плевральный выпот, требующий торакоцентеза, или асцит, требующий парацентеза, за исключением лимфомы.
• Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость, или любое другое желудочно-кишечное заболевание, которое может нарушать всасывание и метаболизм ибрутиниба.
• Крупная операция в течение 4 недель после начала терапии; требуется доверенность от главврача
• Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентным антагонистом витамина К.
• Требуется лечение сильными ингибиторами цитохрома P4503A (CYP3A).
• Пациенты с сердечной недостаточностью класса III и IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфарктом миокарда в предшествующие 6 месяцев и значительными нарушениями проводимости, включая, помимо прочего, атриовентрикулярную блокаду 2-й степени (AV-блокада) типа II, блокаду 3-й степени, QT удлинение (скорректированный интервал QT [QTc] > 500 миллисекунд [мсек]), синдром слабости синусового узла, желудочковая тахикардия, симптоматическая брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту [уд/мин]), гипотензия, головокружение и обмороки; пациенты со стойкой и неконтролируемой мерцательной аритмией будут исключены; протокол исключает пациентов, у которых недавно был стент и которые по рекомендации их кардиолога должны оставаться на антикоагулянтах, таких как варфарин или эквивалентный антагонист витамина К
• Острая инфекция, требующая лечения (в/в антибиотики, противовирусные или противогрибковые препараты) в течение 14 дней до начала исследования