Ibrutinib, rituximab a konsolidační chemoterapie v léčbě mladých pacientů s nově diagnostikovaným lymfomem z plášťových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Pacient má potvrzenou diagnózu lymfomu z plášťových buněk s pozitivitou CD20 v biopsii tkáně

• Pacienti s MCL musí být symptomatickí a potřebují okamžitou léčbu; příznaky a povaha MCL zahrnují některý z následujících:

  • Blastoidní varianta
  • Pleomorfní varianta
  • B příznaky
  • Mezinárodní prognostické skóre z plášťových buněk (MIPI) > 3
  • Ki-67 >= 30 %
  • Objemné nádory > 7 cm nebo v případě >= 2 nádorů, každý >= 5 cm v průměru
  • Onemocnění ohrožující funkci orgánů
  • Zvýšená laktátdehydrogenáza (LDH)
  • Bílé krvinky v periferní krvi (PB WBC) > 50 000
  • Pancytopenie způsobená MCL kostní dřeně
  • Volba pacienta kvůli úzkosti
  • Bolest způsobená lymfomem
  • Somatické mutace v genech TP53, c-MYC nebo NOTCH
  • Velikost sleziny >= 20 cm

• Pacienti s lymfomem z plášťových buněk s některým z následujících onemocnění budou pro účely tohoto protokolu považováni za „vysoce rizikové“:

  • Blastoidní nebo pleomorfní histologie
  • index Ki-67 větší než 30 %
  • Objemný nádor větší než 7 cm nebo v případě více nádorů, každý větší nebo rovný 5 cm v průměru
  • Somatické mutace v genech TP53, c-MYC nebo NOTCH
  • Velikost sleziny >= 20 cm
• Pacient má nově diagnostikované onemocnění bez předchozí terapie
• Pochopte a dobrovolně podepište formulář informovaného souhlasu, který schválila Institutional Review Board (IRB).
• Věk =< 65 let v době podpisu informovaného souhlasu
• Pacienti by měli mít dvourozměrné měřitelné onemocnění pomocí Chesonových kritérií (onemocnění měřitelné pomocí počítačové tomografie [CT] definované jako alespoň 1 léze, která měří >= 1,5 cm v jednom rozměru)
• Přípustní jsou pouze pacienti s gastrointestinálním traktem nebo kostní dření nebo slezinou
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 nebo méně
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/mm^3 (pacienti, kteří mají infiltraci kostní dřeně MCL, jsou způsobilí, pokud je jejich ANC >= 500/mm^3 [růstový faktor povolen]; tito pacienti by měli být prodiskutováni buď s primářem zkoušející [PI] nebo Co-PI studie ke konečnému schválení)
• Počet krevních destiček > 100 000/mm^3 (pacienti, kteří mají infiltraci kostní dřeně MCL, jsou způsobilí, pokud je jejich hladina krevních destiček rovna nebo > než 20 000/mm^3; tito pacienti by měli být projednáni s PI nebo Co-PI studie ke konečnému schválení)
• Sérový bilirubin < 1,5 mg/dl
• Clearance kreatininu (Cr) >= 30 ml/min
• Aspartáttransamináza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alanintransamináza (ALT)/sérová glutamát-pyruváttransamináza (SGPT) < 2 x horní hranice normy nebo < 5 x horní hranice normy, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; Gilbertova choroba je povolena
• Srdeční ejekční frakce >= 50 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo vícenásobného hradlového akvizičního skenu (MUGA)
• onemocnění bez předchozích malignit s výjimkou aktuálně léčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu "in situ" děložního čípku nebo prsu nebo jiných malignit v remisi (včetně pacientů s rakovinou prostaty v remisi z radiační terapie, chirurgického zákroku nebo brachyterapie ), není aktivně léčen

• Ženy ve fertilním věku (FCBP)* musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (do 30 dnů od zahájení protokolární terapie) a musí být ochotny používat přijatelné metody antikoncepce; muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu se ženou ve fertilním věku, i když mají úspěšnou vazektomii

  • Žena ve fertilním věku je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících)

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli závažný zdravotní stav, včetně mimo jiné nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetes mellitus, aktivního/symptomatického onemocnění koronárních tepen, chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), selhání ledvin, aktivního krvácení nebo psychiatrického onemocnění, které podle názoru zkoušejícího pacienta umisťuje s nepřijatelným rizikem a zabránily by subjektu podepsat formulář informovaného souhlasu
• Těhotné nebo kojící ženy
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou B nebo C (kromě pacientů s předchozím očkováním proti hepatitidě B); tito pacienti by měli být vyšetřeni gastrointestinální (GI) konzultací pro hepatitidu B a infekční onemocnění konzultovat s hepatitidou C
• Všichni pacienti s lymfomem centrálního nervového systému
• Významná neuropatie (stupně 3 - 4 nebo stupeň 2 s bolestí) během 14 dnů před zařazením
• Kontraindikace kteréhokoli z požadovaných současně podávaných léků nebo podpůrné léčby nebo nesnášenlivost hydratace v důsledku již existujícího plicního nebo srdečního poškození včetně pleurálního výpotku vyžadujícího torakocentézu nebo ascitu vyžadujícího paracentézu, pokud není způsoben lymfomem
• Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo jakýkoli jiný gastrointestinální stav, který by mohl narušit absorpci a metabolismus ibrutinibu
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení léčby; vyžaduje se potvrzení od primáře
• Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentním antagonistou vitaminu K
• Vyžaduje léčbu silnými inhibitory cytochromu P4503A (CYP3A).
• Pacienti se srdečním selháním třídy III a IV podle New York Heart Association (NYHA), infarktem myokardu v předchozích 6 měsících a významnými abnormalitami vedení, včetně, ale bez omezení na ně, atrioventrikulární blokády 2. stupně (AV blokáda) typu II, blok 3. stupně, QT prodloužení (upravený QT [QTc] > 500 milisekund [ms]), syndrom nemocného sinusu, ventrikulární tachykardie, symptomatická bradykardie (srdeční frekvence < 50 tepů za minutu [bpm]), hypotenze, točení hlavy a synkopa; pacienti s přetrvávající a nekontrolovanou fibrilací síní budou vyloučeni; protokol vylučuje pacienty, kteří nedávno měli stent a na doporučení jejich kardiologa potřebují zůstat na antikoagulanciích, jako je warfarin nebo ekvivalentní antagonista vitaminu K
• Akutní infekce vyžadující léčbu (IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika) do 14 dnů před zahájením studie