Ibrutinibe, Rituximabe e Quimioterapia de Consolidação no Tratamento de Pacientes Jovens com Linfoma de Células do Manto Recentemente Diagnosticado

Critério de inclusão:

• Paciente tem diagnóstico confirmado de linfoma de células do manto com positividade para CD20 em biópsia tecidual

• Pacientes com MCL devem ser sintomáticos e precisam de terapia imediata; os sintomas e a natureza da MCL incluem qualquer um dos seguintes:

  • variante blastoide
  • variante pleomórfica
  • sintomas B
  • Pontuação Prognóstica Internacional de Células do Manto (MIPI) > 3
  • Ki-67 >= 30%
  • Tumores volumosos > 7 cm ou em caso de >= 2 tumores, cada >= 5 cm de diâmetro
  • Função de órgão ameaçadora de doença
  • Lactato desidrogenase (LDH) elevada
  • Glóbulos brancos do sangue periférico (PB WBC) > 50.000
  • Pancitopenia devido a medula óssea MCL
  • Escolha do paciente devido à ansiedade
  • Dor por linfoma
  • Mutações somáticas nos genes TP53, c-MYC ou NOTCH
  • Tamanho do baço >= 20 cm

• Os pacientes com linfoma de células do manto com qualquer um dos seguintes serão considerados de "alto risco" para os fins deste protocolo:

  • Histologia blastóide ou pleomórfica
  • Índice Ki-67 maior que 30%
  • Tumor volumoso maior que 7 cm ou em caso de tumores múltiplos, maior ou igual a 5 cm cada um de diâmetro
  • Mutações somáticas nos genes TP53, c-MYC ou NOTCH
  • Tamanho do baço >= 20 cm
• O paciente tem uma doença recém-diagnosticada sem terapia anterior
• Compreender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)
• Idade =< 65 anos no momento da assinatura do consentimento informado
• Os pacientes devem ter doença mensurável bidimensional usando os critérios de Cheson (doença mensurável por tomografia computadorizada [TC] definida como pelo menos 1 lesão que mede >= 1,5 cm em dimensão única)
• Pacientes gastrointestinais ou apenas com medula óssea ou baço são permitidos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou menos
• Uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000/mm^3 (pacientes com infiltração de medula óssea por MCL são elegíveis se sua CAN for >= 500/mm^3 [fator de crescimento permitido]; esses pacientes devem ser discutidos com o principal investigador [PI] ou Co-PI do estudo para aprovação final)
• Contagem de plaquetas > 100.000/mm^3 (pacientes com infiltração de medula óssea por MCL são elegíveis se seu nível de plaquetas for igual ou > a 20.000/mm^3; esses pacientes devem ser discutidos com o PI ou Co-PI do estudo para aprovação final)
• Bilirrubina sérica < 1,5 mg/dl
• Depuração de creatinina (Cr) >= 30 mL/min
• Aspartato transaminase (AST)/transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT) e alanina transaminase (ALT)/transaminase glutâmico-piruvato sérica (SGPT) < 2 x limite superior do normal ou < 5 x limite superior do normal se houver metástases hepáticas; A doença de Gilbert é permitida
• Fração de ejeção cardíaca >= 50% por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
• Doença livre de malignidades prévias, com exceção de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma "in situ" do colo do útero ou da mama ou outras malignidades em remissão (incluindo pacientes com câncer de próstata em remissão da radioterapia, cirurgia ou braquiterapia) ), não sendo ativamente tratado

• As mulheres com potencial para engravidar (FCBP)* devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (dentro de 30 dias após o início da terapia de protocolo) e devem estar dispostas a usar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade; os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com uma mulher em idade fértil, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida

  • Uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)

Critério de exclusão:

• Qualquer condição médica séria, incluindo, entre outros, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, doença arterial coronariana ativa/sintomática, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), insuficiência renal, hemorragia ativa ou doença psiquiátrica que, na opinião dos investigadores, coloque o paciente em risco inaceitável e impediria o sujeito de assinar o formulário de consentimento informado
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Pacientes com infecção ativa por hepatite B ou C (não incluindo pacientes com vacinação anterior contra hepatite B); esses pacientes devem ser liberados por consulta gastrointestinal (GI) para hepatite B e consulta de doenças infecciosas para hepatite C
• Todos os pacientes com linfoma do sistema nervoso central
• Neuropatia significativa (graus 3 - 4, ou grau 2 com dor) dentro de 14 dias antes da inscrição
• Contra-indicação a qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte ou intolerância à hidratação devido a comprometimento pulmonar ou cardíaco preexistente, incluindo derrame pleural que requer toracocentese ou ascite que requer paracentese, a menos que devido a linfoma
• Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa ou qualquer outra condição gastrointestinal que possa interferir na absorção e metabolismo de ibrutinibe
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início da terapia; carta de autorização do médico principal necessária
• Requer anticoagulação com varfarina ou antagonista equivalente da vitamina K
• Requer tratamento com fortes inibidores do citocromo P4503A (CYP3A)
• Pacientes com insuficiência cardíaca classe III e IV da New York Heart Association (NYHA), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses e anormalidades de condução significativas, incluindo, entre outros, bloqueio atrioventricular de 2º grau (bloqueio AV) tipo II, bloqueio de 3º grau, QT prolongamento (QT [QTc] corrigido > 500 milissegundos [ms]), síndrome do nódulo sinusal, taquicardia ventricular, bradicardia sintomática (frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto [bpm]), hipotensão, tontura e síncope; serão excluídos pacientes com fibrilação atrial persistente e não controlada; o protocolo exclui pacientes que tiveram recentemente um stent e por recomendação de seu cardiologista precisam permanecer em anticoagulantes como varfarina ou antagonista de vitamina K equivalente
• Infecção aguda que requer tratamento (antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos) dentro de 14 dias antes do início do estudo