Ibrutinib, rituximab e chemioterapia di consolidamento nel trattamento di giovani pazienti con linfoma mantellare di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha una diagnosi confermata di linfoma mantellare con positività CD20 nella biopsia tissutale

• I pazienti con MCL devono essere sintomatici e necessitano di una terapia immediata; i sintomi e la natura del MCL includono uno dei seguenti:

  • Variante Blastoide
  • Variante pleomorfa
  • Sintomi B
  • Punteggio prognostico internazionale delle cellule del mantello (MIPI) > 3
  • Ki-67 >= 30%
  • Tumori voluminosi > 7 cm o in caso di >= 2 tumori, ciascuno >= 5 cm di diametro
  • Malattia che minaccia la funzione degli organi
  • Elevata lattato deidrogenasi (LDH)
  • Globuli bianchi del sangue periferico (PB WBC) > 50.000
  • Pancitopenia dovuta a MCL del midollo osseo
  • Scelta del paziente a causa dell'ansia
  • Dolore dovuto al linfoma
  • Mutazioni somatiche nei geni TP53, c-MYC o NOTCH
  • Dimensione della milza >= 20 cm

• I pazienti con linfoma mantellare con una delle seguenti condizioni saranno considerati "ad alto rischio" ai fini del presente protocollo:

  • Istologia blastoide o pleomorfa
  • Indice Ki-67 superiore al 30%
  • Tumore voluminoso di dimensioni superiori a 7 cm o, in caso di tumori multipli, di diametro superiore o uguale a 5 cm ciascuno
  • Mutazioni somatiche nei geni TP53, c-MYC o NOTCH
  • Dimensione della milza >= 20 cm
• Il paziente ha una malattia di nuova diagnosi senza terapia precedente
• Comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato approvato dall'Institutional Review Board (IRB).
• Età =< 65 anni al momento della firma del consenso informato
• I pazienti devono avere una malattia misurabile bidimensionale utilizzando i criteri di Cheson (malattia misurabile mediante tomografia computerizzata [TC] definita come almeno 1 lesione che misura >= 1,5 cm in un'unica dimensione)
• Sono ammessi solo pazienti gastrointestinali o del midollo osseo o della milza
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari o inferiore a 2
• Una conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm^3 (i pazienti con infiltrazione del midollo osseo da MCL sono idonei se la loro ANC è >= 500/mm^3 [fattore di crescita consentito]; questi pazienti devono essere discussi con il principale sperimentatore [PI] o Co-PI dello studio per l'approvazione finale)
• Conta piastrinica > 100.000/mm^3 (i pazienti con infiltrazione del midollo osseo da MCL sono idonei se il loro livello piastrinico è uguale o > di 20.000/mm^3; questi pazienti devono essere discussi con il PI o il Co-PI del studio per l'approvazione finale)
• Bilirubina sierica < 1,5 mg/dl
• Clearance della creatinina (Cr) >= 30 ml/min
• Aspartato transaminasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina transaminasi (ALT)/transaminasi glutammico-piruvato sierica (SGPT) < 2 x limite superiore della norma o < 5 x limite superiore della norma se sono presenti metastasi epatiche; La malattia di Gilbert è consentita
• Frazione di eiezione cardiaca >= 50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA)
• Malattia priva di precedenti tumori maligni ad eccezione del carcinoma a cellule basali, a cellule squamose della pelle attualmente trattato, carcinoma "in situ" della cervice o della mammella o altri tumori maligni in remissione (inclusi i pazienti con carcinoma della prostata in remissione da radioterapia, chirurgia o brachiterapia ), non attivamente in trattamento

• Le donne in età fertile (FCBP)* devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (entro 30 giorni dall'inizio della terapia del protocollo) e devono essere disposte a utilizzare metodi accettabili di controllo delle nascite; gli uomini devono accettare di usare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con una donna in età fertile anche se hanno avuto una vasectomia riuscita

  • Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi)

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi condizione medica grave inclusa, ma non limitata a, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, malattia coronarica attiva/sintomatica, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), insufficienza renale, emorragia attiva o malattia psichiatrica che, secondo l'opinione degli investigatori, pone il paziente a rischio inaccettabile e impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato
• Donne incinte o che allattano
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti con infezione attiva da epatite B o C (esclusi i pazienti con precedente vaccinazione contro l'epatite B); questi pazienti devono essere autorizzati dalla consultazione gastrointestinale (GI) per l'epatite B e per le malattie infettive da consultare per l'epatite C
• Tutti i pazienti con linfoma del sistema nervoso centrale
• Neuropatia significativa (gradi 3-4 o grado 2 con dolore) entro 14 giorni prima dell'arruolamento
• Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto o intolleranza all'idratazione a causa di compromissione polmonare o cardiaca preesistente, incluso versamento pleurico che richiede toracentesi o ascite che richiede paracentesi a meno che non sia dovuta a linfoma
• Sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa o qualsiasi altra condizione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento e il metabolismo di ibrutinib
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'inizio della terapia; richiesta lettera di autorizzazione del medico di base
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalente antagonista della vitamina K
• Richiede un trattamento con forti inibitori del citocromo P4503A (CYP3A).
• Pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV secondo la New York Heart Association (NYHA), infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti e anomalie significative della conduzione, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, blocco atrioventricolare di 2° grado (blocco AV) di tipo II, blocco di 3° grado, QT prolungamento (QT corretto [QTc] > 500 millisecondi [msec]), sindrome del nodo del seno, tachicardia ventricolare, bradicardia sintomatica (frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto [bpm]), ipotensione, stordimento e sincope; saranno esclusi i pazienti con fibrillazione atriale persistente e incontrollata; il protocollo esclude i pazienti che hanno recentemente subito uno stent e, su raccomandazione del loro cardiologo, devono continuare a prendere anticoagulanti come il warfarin o un equivalente antagonista della vitamina K
• Infezione acuta che richiede trattamento (antibiotici IV, antivirali o antimicotici) entro 14 giorni prima dell'inizio dello studio