Prueba de AZD1775 en tumores sólidos avanzados que tienen una mutación llamada SETD2

Criterios de inclusión:

• Cohorte A: tumor maligno sólido metastásico o localmente avanzado confirmado histológicamente que no sea carcinoma de células renales de células claras con progresión en al menos una terapia sistémica previa y presencia de pérdida patogénica de SETD2 detectada en tejido tumoral detectado utilizando una Ley de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA)- Panel de secuenciación de próxima generación certificado (p. UCSF500, FoundationOne)

• Cohorte B: Pacientes con carcinoma de células renales de células claras localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente (con componente de células claras en la patología), que han sido tratados con al menos una terapia sistémica previa para la enfermedad metastásica o localmente avanzada, incluidos inhibidores de la tirosina quinasa y/o o inhibidor del punto de control inmunitario, con evidencia de mutación SETD2 en el panel de secuenciación de próxima generación certificado por CLIA

  • Todos los informes de secuenciación de próxima generación (NGS) serán revisados ​​por la Junta de Tumores Moleculares de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) para verificar la patogenicidad de la mutación SETD2. Cada informe de NGS se redactará para información de salud protegida (PHI) antes de enviarlo desde el sitio de investigación a UCSF MTB.
• Enfermedad medible por criterios RECIST 1.1
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales (WLN) o = < 1,5 x límite superior normal (ULN) en pacientes con metástasis hepáticas; o bilirrubina total = < 3 x ULN con bilirrubina directa WLN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) =< 3,0 x límite superior institucional de la normalidad (=< 5 x LSN si se conocen metástasis hepáticas)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN, O
• Aclaramiento de creatinina >= 45 ml/min (aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas o calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault)
• Cualquier radiación previa debe haberse completado al menos 7 días antes del inicio de los medicamentos del estudio, y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto adverso agudo antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes mujeres que no están en edad fértil y mujeres fértiles en edad fértil que aceptan usar medidas anticonceptivas adecuadas desde 2 semanas antes del estudio y hasta 1 mes después de la interrupción del tratamiento del estudio, que no están amamantando y que tienen un suero negativo o prueba de embarazo en orina dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Pacientes masculinos que deseen abstenerse o utilizar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, condones) durante la duración del estudio y durante 3 meses después de que finalice el tratamiento
• Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
• Ha leído y comprende el formulario de consentimiento informado y ha dado su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Uso de un fármaco de tratamiento contra el cáncer = < 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de AZD1775; para medicamentos para los cuales 5 vidas medias es = < 21 días, se requiere un mínimo de 10 días entre la finalización del tratamiento anterior y la administración del tratamiento con AZD1775
• Radioterapia previa completada = < 7 días antes del inicio de los medicamentos del estudio
• Procedimientos quirúrgicos mayores = < 28 días de iniciado el tratamiento del estudio, o procedimientos quirúrgicos menores = < 7 días; no se requiere un período de espera después de la colocación de un catéter venoso central u otro acceso venoso central
• Toxicidad de grado > 1 por terapia previa (excepto alopecia o anorexia)
• El paciente tiene incapacidad para tragar medicamentos orales; Nota: es posible que el paciente no tenga una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) ni reciba nutrición parenteral total (TPN)
• No se permitirá ninguna otra terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal contra el cáncer, radioterapia [excepto la radioterapia local paliativa]), terapia biológica u otro agente novedoso mientras el paciente esté recibiendo la medicación del estudio; los pacientes en tratamiento con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) durante más de 6 meses pueden ingresar al estudio y pueden continuar a discreción del investigador
• Enfermedad maligna conocida del sistema nervioso central (SNC) distinta de metástasis cerebrales tratadas neurológicamente estables, definida como metástasis sin evidencia de progresión o hemorragia durante al menos 2 semanas después del tratamiento; debe estar sin corticosteroides sistémicos para el tratamiento de metástasis cerebrales durante al menos 14 días antes de la inscripción; los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo
• Cualquier hipersensibilidad conocida o contraindicación a los componentes del fármaco del estudio AZD1775
• El paciente ha recibido medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son sensibles a los sustratos de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, o que son inhibidores/inductores moderados a fuertes de CYP3A4 que no se pueden suspender 2 semanas antes del Día 1 de dosificación y retenida durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio; se prohíbe la coadministración de aprepitant o fosaprepitant durante este estudio; el uso de sustratos sensibles de CYP3A4, como atorvastatina, simvastatina y lovastatina, también está prohibido en este estudio; los estudios de transportadores (in vitro) han demostrado que AZD1775 es un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP); las preparaciones a base de hierbas no están permitidas durante todo el estudio; estos medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma hung), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng; los pacientes deben dejar de usar estos medicamentos a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

• Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses según lo define la New York Heart Association (NYHA) >= clase 2

  • Angina de pecho inestable
  • Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Infarto agudo del miocardio
  • Alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación
  • Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica de frecuencia controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas)
  • AZD1775 no debe administrarse a pacientes con antecedentes de Torsades de pointes a menos que se hayan corregido todos los factores de riesgo que contribuyeron a las Torsades; AZD1775 no se ha estudiado en pacientes con arritmias ventriculares o infarto de miocardio reciente

• Intervalo medio QT corregido en reposo (QTc) utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms (es decir, grado 1 o superior) para hombres y > 470 ms para mujeres en electrocardiograma (ECG) antes del inicio del tratamiento del estudio obtenido a partir de 3 electrocardiogramas ( ECG) obtenidos con una diferencia de 2 a 5 minutos al ingresar al estudio, o antecedentes de síndrome de QT largo congénito

  • Si el QTc inicial en el ECG de detección es > 450 ms para hombres o > 470 ms para mujeres:

    • Comprobar los niveles séricos de potasio y magnesio
    • Corrija cualquier hipopotasemia y/o hipomagnesemia identificada y repita el ECG para confirmar el intervalo QTcF
  • Para pacientes con frecuencia cardíaca (FC) inicial < 60 lpm o > 100 lpm, se requiere la medición manual del intervalo QT por parte de un cardiólogo, con la corrección de Fridericia aplicada a esa medición manual para determinar el QTc para la consideración de elegibilidad
  • Nota: para pacientes con FC 60-100 lpm, NO se requiere la medición manual del intervalo QTc
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Mujeres embarazadas o lactantes; las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AZD1775 es un inhibidor de WEE1 con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AZD1775, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD1775.
• Tratamiento previo con inhibidor de WEE1