Ciclofosfamida versus infliximab para la escleritis idiopática refractaria (CIRIS) (CIRIS)

Criterios de inclusión:

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Hombre o mujer, sujeto mayor o igual a 18 años en la selección
3. Peso 40 - 120 kg en la selección
4. Diagnóstico de escleritis idiopática anterior o escleritis idiopática anterior y posterior en al menos un ojo. La escleritis se clasifica anatómicamente como anterior según la ubicación principal de la inflamación. Clínicamente, la escleritis anterior se puede dividir en tipos difusa, nodular o necrosante.
5. Enfermedad activa: Enfermedad de escleritis actualmente no controlada. La enfermedad de escleritis no controlada se define como (al menos) un 2 en la inflamación de la esclerótica, de acuerdo con el sistema de clasificación definido por Sene para la inflamación de la esclerótica (graduaciones de 0 a 4).
6. Enfermedad refractaria: en la selección, los sujetos deben recibir corticosteroides orales (>10 mg/día equivalente a prednisona y <80 mg/día) y al menos otro inmunosupresor durante más de 4 meses (azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetilo, ciclosporina, leflunomida) o ser intolerante a dichas terapias inmunosupresoras.

7. Los corticosteroides y/o AINE tópicos están permitidos siempre que el régimen de dosis haya sido estable durante 2 semanas antes de la selección y permanezca estable durante todo el estudio. Se permite el tratamiento tópico para la cicloplejía.

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8. Resultados de la radiografía de tórax (posteroanterior y lateral) dentro de las 12 semanas anteriores a la visita de aleatorización sin evidencia de tuberculosis activa, infección activa o malignidad.
9. Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero negativa. Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ooforectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente (definición del Clinical Trial Facilitation Group).
10. Para sujetos con potencial reproductivo, la voluntad de usar medidas anticonceptivas adecuadas para evitar que el sujeto o la pareja del sujeto queden embarazadas durante el estudio. Para las mujeres en período de maternidad, las medidas anticonceptivas adecuadas incluyen métodos hormonales utilizados durante dos o más ciclos antes de la selección y 6 meses después de la última dosis (p. ej., píldoras anticonceptivas orales, parche anticonceptivo o anillo vaginal anticonceptivo), métodos de barrera (p. ej., esponja anticonceptiva, diafragma usado junto con espuma o jalea anticonceptiva, o condón usado junto con espuma o jalea anticonceptiva), dispositivos intrauterinos (DIU), esterilización (p. ej., ligadura de trompas o una relación monógama con una pareja vasectomizada), y abstinencia. Para los hombres que son sexualmente activos con una mujer en período fértil, se deben usar medidas anticonceptivas adecuadas desde la detección hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento (Para hombres: métodos de barrera (condón usado junto con espuma o jalea anticonceptiva), esterilización (vasectomía ) y abstinencia. Para su pareja: métodos hormonales (p. ej., píldoras anticonceptivas orales, parche anticonceptivo o anillo vaginal anticonceptivo), métodos de barrera (p. ej., esponja anticonceptiva, diafragma usado junto con espuma o jalea anticonceptiva), dispositivos intrauterinos (DIU), esterilización (p. ej., , ligadura de trompas)).
11. Un resultado negativo de la prueba QuantiFERON®-Tuberculosis (TB) o, en caso de que su resultado de la prueba QuantiFERON®-TB en la selección sea positivo, todos los sujetos deben aceptar completar un ciclo de tratamiento con INH de al menos 6 meses.
12. Afiliado al sistema de seguridad social francés.

Criterio de exclusión:

1. contraindicación médica para administrar fármacos experimentales: Ciclofosfamida (obstrucción urinaria, inflamación vesical…) o Infliximab (insuficiencia cardíaca moderada o grave, clase III/IV clasificación NYHA…)/Metotrexato a dosis bajas (insuficiencia respiratoria crónica…); y fármacos no experimentales (instilación de fenilefrina al 10 %, prednisona, paracetamol, polaramina, ácido fólico y uromitexan)
2. Escleritis infecciosa, escleritis idiopática posterior o escleritis relacionada con enfermedades sistémicas (es decir, granulomatosis con poliangitis, artritis reumatoide, lupus, condritis recidivante, etc.)
3. Ceguera o agudeza visual muy baja (<1/20) del ojo no estudiado
4. Tuberculosis activa o antecedentes de tuberculosis no tratada
5. Serología de sífilis positiva conocida, anticuerpos contra el VIH, . La serología positiva para el virus de la hepatitis B o C no se considera como criterio de no inclusión. Estas pruebas deben realizarse durante el cribado, y en caso de resultado positivo se solicitará la opinión de un hepatólogo.
6. Historial de malignidad dentro de los 5 años anteriores a la detección que no sea carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma escamoso o de células basales no metastásico de la piel tratado adecuadamente.
7. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a los anticuerpos monoclonales. Hipersensibilidad conocida a la ciclofosfamida, al infliximab, a otras proteínas murinas, al metotrexato o a alguno de los excipientes.

8. Enfermedad infecciosa:

   1. Fiebre o infección que requiera tratamiento con antibióticos dentro de las 3 semanas anteriores a la Selección o entre la Selección y el Día 0.
   2. Antecedentes de infección recurrente o predisposición a la infección.
9. Inmunodeficiencia conocida
10. Antecedentes de esclerosis múltiple y/o trastorno desmielinizante

11. Valores de laboratorio evaluados durante el Screening:

    1. Hemoglobina <8,5 g/dL
    2. Leucocitos <3,0 x 103/mm3
    3. Recuento de plaquetas <100 x 103/mm3
    4. Tasas de filtración glomerular (TFG) <30 ml/min.
    5. AST/ALT >1,5 x límite superior de lo normal (LSN)
    6. Recuento absoluto de neutrófilos <2,0 x 103/mm3
    7. Recuento absoluto de linfocitos <0,5 x 103/mm3

12. Uso de los siguientes tratamientos sistémicos durante los períodos especificados:

    1. Cualquier otra terapia biológica sistémica previa, incluyendo anti-TNF
    2. Tratamiento con cualquier agente alquilante sistémico dentro de los 12 meses anteriores a la Selección o entre la Selección y el Día 0 (p. ej., ciclofosfamida, clorambucilo)
    3. Cualquier vacuna viva (atenuada) dentro de los 3 meses anteriores a la Selección o entre la Selección y el Día 0; Se permiten vacunas de virus recombinantes o muertos. Las vacunas vivas contra la gripe estacional y H1N1 están permitidas ≥2 semanas antes de la selección.
13. Participación en otra investigación intervencionista.
14. Incapacidad para comprender la información relativa al protocolo.
15. Mujeres embarazadas o lactantes.
16. Paciente bajo tutela