Ciclofosfamida vs. Infliximabe para Esclerite Idiopática Refratária (CIRIS) (CIRIS)

Critério de inclusão:

1. Fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de quaisquer procedimentos específicos do estudo
2. Homem ou mulher, sujeito com idade > ou = 18 na Triagem
3. Peso 40 - 120 kg na Triagem
4. Diagnóstico de esclerite idiopática anterior ou esclerite idiopática anterior e posterior em pelo menos um olho. A esclerite é classificada anatomicamente como anterior com base na localização principal da inflamação. Clinicamente, a esclerite anterior pode ser dividida em difusa, nodular ou necrotizante.
5. Doença ativa: doença de esclerite atualmente não controlada. A doença esclerótica não controlada é definida como (pelo menos) 2 na inflamação da esclera, de acordo com o sistema de classificação definido por Sene para inflamação da esclera (classificações de 0 a 4).
6. Doença refratária: Na triagem, os indivíduos devem estar recebendo corticosteroides orais (>10 mg/dia equivalente a prednisona e <80 mg/dia) e pelo menos um outro imunossupressor por mais de 4 meses (azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetil, ciclosporina, leflunomida) ou ser intolerante a tais terapias imunossupressoras.

7. Corticosteróides tópicos e/ou AINEs são permitidos, desde que o regime de dosagem tenha se mantido estável por 2 semanas antes da triagem e permaneça estável ao longo do estudo. O tratamento tópico para cicloplegia é permitido.

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8. Resultados de radiografia de tórax (posteroanterior e lateral) dentro de 12 semanas antes da visita de randomização sem evidência de tuberculose ativa, infecção ativa ou malignidade.
9. Para mulheres em idade reprodutiva, um teste de gravidez sérico negativo. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorréia, uma única medição de FSH é insuficiente (definição do Clinical Trial Facilitation Group).
10. Para indivíduos com potencial reprodutivo, disposição de usar medidas anticoncepcionais adequadas para evitar que o indivíduo ou sua parceira engravidem durante o estudo. Para mulheres em período fértil, as medidas contraceptivas adequadas incluem métodos hormonais usados ​​por dois ou mais ciclos antes da triagem e 6 meses após a última dose de tratamento (por exemplo, pílulas anticoncepcionais orais, adesivo contraceptivo ou anel vaginal contraceptivo), métodos de barreira (por exemplo, esponja contraceptiva, diafragma usado em conjunto com espuma ou geleia contraceptiva, ou preservativo usado em conjunto com espuma ou geleia contraceptiva), dispositivos intrauterinos (DIU), esterilização (por exemplo, laqueadura tubária ou relação monogâmica com um parceiro vasectomizado), e abstinência. Para homens que são sexualmente ativos com uma mulher em período fértil devem ser usadas medidas contraceptivas adequadas desde a triagem até 6 meses após a última dose de tratamento (para homens: métodos de barreira (preservativo usado em conjunto com espuma ou gel contraceptivo), esterilização (vasectomia ) e abstinência. Para sua parceira: métodos hormonais (por exemplo, pílulas anticoncepcionais orais, adesivo anticoncepcional ou anel vaginal contraceptivo), métodos de barreira (por exemplo, esponja anticoncepcional, diafragma usado em conjunto com espuma ou gel anticoncepcional), dispositivos intrauterinos (DIU), esterilização (por ex. , laqueadura tubária)).
11. Um resultado negativo do teste QuantiFERON®-Tuberculose (TB) ou, caso o resultado do teste QuantiFERON®-TB na triagem seja positivo, todos os indivíduos devem concordar em concluir um curso de tratamento com INH de pelo menos 6 meses.
12. Inscrito no sistema de segurança social francês.

Critério de exclusão:

1. contra-indicação médica para administrar medicamentos experimentais: Ciclofosfamida (obstrução urinária, inflamação da bexiga…) ou Infliximab (insuficiência cardíaca moderada ou grave, classe III/IV classificação NYHA…)/Metotrexato em dose baixa (insuficiência respiratória crónica…); e medicamentos não experimentais (instilação de fenilefrina a 10%, prednisona, paracetamol, polaramina, ácido fólico e uromitexan)
2. Esclerite infecciosa, esclerite idiopática posterior ou esclerite relacionada a doenças sistêmicas (i.e. granulomatose com poliangeíte, artrite reumatóide, lúpus, condrite recidivante, etc.)
3. Cegueira ou acuidade visual muito baixa (<1/20) do olho sem estudo
4. Tuberculose ativa ou história de tuberculose não tratada
5. Sorologia positiva conhecida para sífilis, anticorpo HIV, . A sorologia positiva para o vírus da hepatite B ou C não é considerada como critério de não inclusão. Esses exames devem ser realizados durante a triagem, e em caso de resultado positivo será solicitado o parecer de um hepatologista
6. História de malignidade dentro de 5 anos antes da triagem, exceto carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma escamoso não metastático ou carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado.
7. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais. Hipersensibilidade conhecida à ciclofosfamida, ao infliximabe, a outras proteínas murinas, ao metotrexato ou a qualquer um dos excipientes.

8. Doença infecciosa:

   1. Febre ou infecção que requer tratamento com antibióticos dentro de 3 semanas antes da triagem ou entre a triagem e o dia 0.
   2. História de infecção recorrente ou predisposição à infecção.
9. imunodeficiência conhecida
10. História de esclerose múltipla e/ou distúrbio desmielinizante

11. Valores laboratoriais avaliados durante a triagem:

    1. Hemoglobina <8,5 g/dL
    2. WBC <3,0 x 103/mm3
    3. Contagem de plaquetas <100 x 103/mm3
    4. Taxas de filtração glomerular (GFR) <30 ml/min.
    5. AST/ALT >1,5 x limite superior do normal (ULN)
    6. Contagem absoluta de neutrófilos <2,0 x 103/mm3
    7. Contagem absoluta de linfócitos <0,5 x 103/mm3

12. Uso dos seguintes tratamentos sistêmicos durante os períodos especificados:

    1. Qualquer outra terapia biológica sistêmica anterior, incluindo anti-TNF
    2. Tratamento com quaisquer agentes alquilantes sistêmicos dentro de 12 meses antes da triagem ou entre a triagem e o dia 0 (por exemplo, ciclofosfamida, clorambucil)
    3. Qualquer vacina viva (atenuada) dentro de 3 meses antes da triagem ou entre a triagem e o dia 0; vacinas de vírus recombinantes ou mortos são permitidas. Vacinas vivas contra gripe sazonal e H1N1 são permitidas ≥2 semanas antes da triagem.
13. Participação em outra pesquisa intervencional.
14. Incapacidade de compreender as informações relativas ao protocolo.
15. Mulheres grávidas ou lactantes.
16. Paciente sob tutela