Tratamiento con belimumab de pacientes con enfisema con autoanticuerpos anti-GRP78 (BOTEGA)

Criterios de inclusión:

1. Historial de tabaquismo en el pasado (>10 paquetes por año), pero abandonó durante >6 meses en el momento de la inscripción. El abandono del hábito de fumar se confirmará mediante ensayos de cotinina sérica.
2. Enfisema pulmonar por tomografía computarizada de tórax (F950>5%). Aproximadamente el 60 % de los pacientes con EPOC seguidos en el registro del LHC cumplen estos criterios6. Las tomografías computarizadas de tórax son evaluaciones rutinarias y estándar de práctica para pacientes con EPOC, por lo que no serán necesarios nuevos estudios radiográficos para este proyecto.
3. Capacidad y disposición para dar consentimiento informado.
4. IgG de unión anti-GRP78 en plasma > valores medios en ex fumadores sin enfermedad pulmonar (OD estandarizada > 0,390) (por lo tanto, se trata de un enfoque de "medicina personalizada"). De los 330 sujetos con enfisema analizados para anti-GRP78 hasta la fecha, 111 (67%) cumplieron con este criterio.
5. Edad 40-75 años La EPOC es una enfermedad de personas mayores.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de exacerbaciones agudas previas de la EPOC o no más de una exacerbación moderada en el último año y sin exacerbaciones cuatro meses antes de la inscripción. Una historia previa de una exacerbación aguda es el mayor riesgo individual de recurrencia.36 La exclusión de estos sujetos de mayor riesgo minimizará los abandonos.
2. Uso de esteroides orales o inmunosupresores celulares (por ejemplo, ciclofosfamida) dentro de los 6 meses.
3. Historia o evidencia clínica o de laboratorio de otros síndromes autoinmunes.
4. Incapacidad o falta de voluntad para completar los protocolos de tratamiento y vigilancia.
5. Elegible para trasplante de pulmón en el momento de la inscripción. Esta exclusión mitigará cualquier posibilidad, por pequeña que sea, de que un paciente pueda ser rechazado para el trasplante debido a las preocupaciones del cirujano sobre esta nueva terapia (y también evitará los abandonos tempranos debido al trasplante).
6. Antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 5 años.
7. Evidencia de riesgo grave de suicidio, incluidos cualquier antecedente de comportamiento suicida en los últimos 6 meses y/o cualquier ideación suicida en los últimos 2 meses o aquellos que, a juicio del investigador, supongan un riesgo significativo de suicidio.
8. Historia de una inmunodeficiencia primaria.
9. Deficiencia significativa de IgG (nivel de IgG < 400 mg/dL).
10. Tiene una deficiencia de IgA (nivel de IgA < 10 mg/dL).
11. Actualmente en cualquier terapia de supresión para una infección crónica (como tuberculosis, pneumocystis, citomegalovirus, virus del herpes simple, herpes zoster o micobacterias atípicas).
12. Hospitalización para el tratamiento de la infección dentro de los 60 días del Día 0.
13. Uso de antibióticos parenterales (IV o IM) (agentes antibacterianos, antivirales, antifúngicos o antiparasitarios) dentro de los 60 días del Día 0.
14. Abuso o dependencia actual de drogas o alcohol, o antecedentes de abuso o dependencia de drogas o alcohol dentro de los 365 días anteriores al Día 0.
15. Antecedentes de una prueba de VIH positiva o una prueba de detección positiva para el VIH.
16. Evidencia serológica de infección actual o pasada por hepatitis B (HB) o hepatitis C (HC) basada en pruebas positivas para HBsAg o HBcAb, o HCAb.
17. Historia de una reacción anafiláctica a la administración parenteral de agentes de contraste, proteínas humanas o murinas o anticuerpos monoclonales.
18. Cualquier otro valor de laboratorio anormal clínicamente significativo a juicio del investigador.
19. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica significativa intercurrente que el investigador considere que haría que el candidato no sea apto para el estudio.

20. Las mujeres en edad fértil (WCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (ya sea en sangre u orina) en la selección y estar de acuerdo con 1 de los siguientes:

    Abstinencia completa de las relaciones sexuales desde 2 semanas antes de la administración de la primera dosis del agente del estudio hasta 16 semanas después de la última dosis del agente del estudio (la inactividad sexual por abstinencia debe ser compatible con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. Abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)

    O

    Uso constante y correcto de 1 de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables durante 1 mes antes del inicio del agente del estudio, durante el estudio y 16 semanas después de la última dosis del agente del estudio:

    • Anticonceptivo oral, ya sea combinado o progestágeno solo
    • Progestágeno inyectable
    • Implantes de levonorgestrel o etonogestrel
    • anillo vaginal estrogénico
    • Parches anticonceptivos percutáneos
    • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) con una tasa de falla <1% como se indica en la etiqueta del producto
    • Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja para ese sujeto. Para esta definición, "documentado" se refiere al resultado del examen médico del sujeto por parte del investigador/designado o la revisión del historial médico del sujeto para la elegibilidad del estudio, según se obtiene a través de una entrevista verbal con el sujeto o de los registros médicos del sujeto.
    • Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) más agente espermicida (espuma/gel/película/crema/supositorio)

21. Uso de Medicamentos Excluidos:

    • Terapia anti-células B:

      • Lavado de 5 vidas medias terapéuticas después de la terapia previa con células B, o hasta que el efecto farmacodinámico sea mínimo (p. ej., 1 año después de rituximab)

    • 365 días antes de Belimumab:

      • Cualquier agente biológico en investigación (p. ej., abetimus sódico, anticuerpo anti CD40L, BG9588/IDEC 131)
    • Agente en investigación se aplica a cualquier fármaco no aprobado para la venta en el país en el que se utiliza

    • 30 días antes de Belimumab (o 5 vidas medias, lo que sea mayor)

      • Cualquier agente en investigación no biológico
    • Agente en investigación se aplica a cualquier fármaco no aprobado para la venta en el país en el que se utiliza
    • Vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la línea de base o simultáneamente con belimumab