Un ensayo de fase 1/2 de CLN-081 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (REZILIENT1)

1. CPCNP localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente (todos los pacientes). Solo para el módulo A, tumor sólido confirmado histológica o citológicamente con la excepción de carcinomas esofágicos, gástricos, pancreáticos, hepatobiliares o de intestino delgado, o antecedentes de resección gástrica.
2. Mutación EGFR ex20ins documentada demostrada por una prueba validada enumerada en la Sección 9.7 y realizada en un laboratorio certificado por las Enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) o equivalente (todos los pacientes que no sean el Módulo de evaluación PK del efecto de los alimentos del Módulo A). Las instituciones que no tengan acceso a estas pruebas deben comunicarse con el patrocinador para obtener ayuda.

3. Tratamiento previo en el entorno de enfermedad metastásica/recurrente que incluye:

   1. Un régimen de quimioterapia basado en platino (u otro régimen de quimioterapia si la quimioterapia basada en platino está contraindicada)
   2. Cualquier otra terapia estándar aprobada que esté disponible para el paciente, a menos que esta terapia esté contraindicada, sea intolerable para el paciente o el paciente la rechace. En el caso de que un paciente rechace dicha terapia, la documentación de que el paciente ha sido informado y rechazado debe documentarse en el registro médico.
   3. No se requiere terapia previa para los pacientes inscritos en el Módulo A.
   4. Terapia previa con un agente aprobado por las autoridades reguladoras locales para el tratamiento de NSCLC mutante EGFR ex20ins (solo módulo C).
4. Enfermedad medible por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) (excepto para los pacientes inscritos en el Módulo A).
5. Edad ≥ 18 años.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
7. Capacidad para tomar pastillas por vía oral.

8. Tener los siguientes valores de laboratorio:

   1. Creatinina sérica < 1,5 × límite superior normal (LSN) o, si está por encima del rango normal, el aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) debe ser ≥ 50 ml/min/1,73 m2 (por fórmula de Cockroft-Gault); se debe usar el peso corporal real para CrCl a menos que el índice de masa corporal (IMC) sea >30 kg/m2, entonces se debe usar el peso corporal magro.
   2. Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN a menos que haya antecedentes de síndrome de Gilbert.
   3. AST y ALT ≤ 2,5 × ULN, o ≤ 5 × ULN si se debe a compromiso hepático por tumor.
   4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL en ausencia de transfusión ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio en C1D1.
   5. Plaquetas ≥ 100 × 109 células/L en ausencia de transfusión < 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio en el día 1 del ciclo 1 (C1D1).
   6. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109 células/L.
9. Solo para pacientes del Módulo A: los pacientes deben tener una prueba de reacción en cadena de la polimerasa de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) negativa antes de la inscripción.
10. Solo para pacientes del Módulo B y del Módulo C: verificación de tejido tumoral archivado adecuado disponible en el centro participante para el análisis de biomarcadores. Se requiere una biopsia nueva si no se dispone de una muestra archivada.
11. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

5.2 Criterios de exclusión

Un paciente que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no será elegible para participar en este estudio:

R6, Fase 1 Expansión, Fase 2a, Módulo A y Módulo B Solo pacientes

1. Tratamiento previo con un fármaco dirigido a EGFR ex20ins (p. ej., incluidos, entre otros, poziotinib, mobocertinib, amivantamab, DZD9008, BDTX-189).

   Nota: la inscripción de pacientes tratados previamente con fármacos dirigidos a ex20ins de EGFR se permite de forma selectiva durante el aumento acelerado de la dosis de titulación y solo en el Módulo C.

   Módulo A Food Effect PK Assessment Module solo pacientes

2. Afecciones que comprometan la función esofágica o gastrointestinal (GI), incluidos carcinomas esofágicos, gástricos, pancreáticos, hepatobiliares o del intestino delgado, o antecedentes de resección gástrica.
3. Diarrea recurrente, náuseas o vómitos.

4. No puede abstenerse o anticipa el uso de:

   1. Cualquier medicamento, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, incluidos los medicamentos que modifican la motilidad gastrointestinal (p. ej., loperamida) o el pH gástrico (p. ej., antiácidos, antagonistas H2, inhibidores de la bomba de protones), remedios herbales o suplementos vitamínicos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosificación el Día 1 para el seguimiento.
   2. Cualquier fármaco conocido por ser inhibidor o inductor de las enzimas CYP3A y/o la glicoproteína P (P-gp), incluida la hierba de San Juan y el jugo de toronja, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis y durante la evaluación farmacocinética.
5. Cualquier alergia a la composición de la comida rica en grasas.
6. Pacientes que consumen productos del tabaco. Todos los pacientes
7. Historial de neumonitis relacionada con COVID-19 que requiere hospitalización.
8. Antecedentes de infección por COVID-19 en las 4 semanas anteriores a la inscripción, o síntomas pulmonares clínicamente significativos relacionados con neumonitis por COVID-19 previa.

9. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   C. Un TKI de EGFR ≤ 8 días o 5 × la fase terminal t1/2, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del fármaco del estudio en C1D1.

   d. Tratamiento anticanceroso sistémico (excluyendo EGFR-TKI como se describe anteriormente) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio en C1D1.

   mi. Inmunoterapia ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio en C1D1. F. Radioterapia < 28 días y radiación paliativa ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio en C1D1. Si se irradiaron, las lesiones deben haber demostrado una progresión clara antes de ser elegibles para la evaluación como lesiones diana.

   gramo. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) ≤ 28 días de la primera dosis del fármaco del estudio en C1D1.

10. Tener cualquier toxicidad no resuelta de Grado ≥ 2 de un tratamiento anticancerígeno previo, excepto alopecia y pigmentación de la piel. Los pacientes con toxicidades de grado 2 crónicas pero estables pueden inscribirse después de un acuerdo entre el investigador y el patrocinador.
11. Tener metástasis cerebrales conocidas o sospechadas o compresión de la médula espinal, a menos que la condición haya sido asintomática, tratada con cirugía y/o radiación, y haya estado estable sin requerir corticosteroides en aumento o medicamentos anticonvulsivos durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis de fármaco de estudio en C1D1.
12. Terapia previa con CLN-081.
13. Hipersensibilidad conocida a CLN-081 o cualquier fármaco similar en estructura o clase.
14. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis relacionada con el tratamiento o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
15. Afecciones cardíacas de la siguiente manera: el paciente tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de clase III/IV según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) o arritmias cardíacas graves que requieren tratamiento.
16. QTc en reposo > 470 mseg.
17. El paciente no puede tomar medicamentos por vía oral debido a trastornos o enfermedades que pueden afectar la función GI, incluidas, entre otras, enfermedades inflamatorias del intestino (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) o síndrome de malabsorción, o procedimientos que pueden afectar la función gastrointestinal, como la gastrectomía. , enterectomía o colectomía.
18. Tener alguna condición o enfermedad que, a juicio del Investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente o interferir con la evaluación de la seguridad del medicamento.
19. Mujeres embarazadas o lactantes; las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los siete días anteriores a recibir el fármaco del estudio en C1D1. WOCBP y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (Sección 15.3) durante su participación y durante los seis meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
20. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria dentro de los 2 años anteriores al inicio del fármaco del estudio en C1D1, excepto por carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente.
21. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, enfermedad respiratoria, cardíaca, hepática o renal no compensada, infección activa (incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y tuberculosis clínica activa) o trasplante renal; infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
22. Para pacientes con antecedentes de hepatitis B (VHB), infección activa definida por una prueba positiva de antígeno sérico de hepatitis B (HBsAg) y ácido desoxirribonucleico (ADN) de VHB detectable. Los pacientes que no son elegibles debido a niveles detectables de ADN del VHB al inicio del estudio pueden volver a examinarse para la inscripción si sus niveles de ADN del VHB se vuelven indetectables después del tratamiento con agentes antivirales, y previo acuerdo entre el Investigador y el Patrocinador.
23. Para pacientes con antecedentes de hepatitis C, infección activa definida por una prueba de anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) reactiva y ácido ribonucleico (ARN) del VHC detectable.
24. Trastornos hemorrágicos activos.
25. El paciente, en opinión del Investigador, no puede o no quiere cumplir con los procedimientos del ensayo.