Eine Phase-1/2-Studie mit CLN-081 bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (REZILIENT1)

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC (alle Patienten). Nur für Modul A, histologisch oder zytologisch bestätigter solider Tumor mit Ausnahme von Ösophagus-, Magen-, Pankreas-, hepatobiliären oder Dünndarmkarzinomen oder Magenresektion in der Anamnese.
2. Dokumentierte EGFR-ex20ins-Mutation, nachgewiesen durch einen validierten Test, der in Abschnitt 9.7 aufgeführt ist und in einem Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten oder gleichwertigen Labor durchgeführt wurde (alle Patienten außer Modul A Food Effect PK Assessment Module). Institutionen, die keinen Zugang zu diesen Tests haben, sollten sich an den Sponsor wenden, um Unterstützung zu erhalten.

3. Vorherige Behandlung im Rahmen einer rezidivierenden/metastasierten Erkrankung, einschließlich:

   1. Ein platinbasiertes Chemotherapie-Regime (oder ein anderes Chemotherapie-Regime, wenn eine platinbasierte Chemotherapie kontraindiziert ist)
   2. Jede andere zugelassene Standardtherapie, die dem Patienten zur Verfügung steht, es sei denn, diese Therapie ist kontraindiziert, für den Patienten nicht tolerierbar oder wird vom Patienten abgelehnt. Falls ein Patient eine solche Therapie ablehnt, sollte die Dokumentation, dass der Patient informiert und abgelehnt wurde, in der Krankenakte dokumentiert werden.
   3. Für Patienten, die in Modul A eingeschrieben sind, ist keine vorherige Therapie erforderlich.
   4. Vorherige Therapie mit einem von den lokalen Zulassungsbehörden für die Behandlung von NSCLC mit EGFR-ex20ins-Mutation zugelassenen Wirkstoff (nur Modul C).
4. Messbare Krankheit nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) (außer für Patienten, die in Modul A aufgenommen wurden).
5. Alter ≥ 18 Jahre.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
7. Fähigkeit, Pillen oral einzunehmen.

8. Habe folgende Laborwerte:

   1. Serum-Kreatinin < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder wenn höher als der Normalbereich, muss die berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min/1,73 betragen m2 (nach Cockroft-Gault-Formel); Für CrCl muss das tatsächliche Körpergewicht verwendet werden, es sei denn, der Body-Mass-Index (BMI) > 30 kg/m2, dann muss das magere Körpergewicht verwendet werden.
   2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte.
   3. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN, wenn die Leber durch den Tumor befallen ist.
   4. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl ohne Transfusion ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf C1D1.
   5. Thrombozyten ≥ 100 × 109 Zellen/l ohne Transfusion <14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments an Zyklus 1 Tag 1 (C1D1).
   6. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109 Zellen/l.
9. Nur für Modul-A-Patienten: Patienten müssen vor der Einschreibung einen negativen Polymerase-Kettenreaktionstest auf die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID 19) haben.
10. Nur für Modul-B- und Modul-C-Patienten: Nachweis von geeignetem archiviertem Tumorgewebe, das im teilnehmenden Zentrum für die Biomarkeranalyse verfügbar ist. Eine frische Biopsie ist erforderlich, wenn keine archivierte Probe verfügbar ist.
11. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

5.2 Ausschlusskriterien

Ein Patient, der eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt, ist von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

R6, Phase 1 Erweiterung, Phase 2a, Modul A und Modul B Nur Patienten

1. Vorherige Behandlung mit einem auf EGFR-ex20ins gerichteten Medikament (z. B. einschließlich, aber nicht beschränkt auf Poziotinib, Mobocertinib, Amivantamab, DZD9008, BDTX-189).

   Hinweis: Die Aufnahme von Patienten, die zuvor mit EGFR ex20ins behandelt wurden, die auf zielgerichtete Medikamente abzielen, ist nur während der beschleunigten Dosiseskalation der Titration und nur in Modul C zulässig.

   Modul A Food Effect PK Assessment Module Nur für Patienten

2. Zustände, die die Funktion der Speiseröhre oder des Magen-Darm-Trakts (GI) beeinträchtigen, einschließlich Ösophagus-, Magen-, Pankreas-, hepatobiliäre oder Dünndarmkarzinome, oder Magenresektion in der Vorgeschichte.
3. Wiederkehrender Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen.

4. Unfähig, die Verwendung von Folgendem zu unterlassen oder vorwegzunehmen:

   1. Jedes Medikament, einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, einschließlich Arzneimittel, die die Magen-Darm-Motilität (z. B. Loperamid) oder den pH-Wert des Magens verändern (z. B. Antazida, H2-Antagonisten, Protonenpumpenhemmer), pflanzliche Heilmittel oder Vitaminpräparate innerhalb von 14 Tagen vor dem erste Dosierung an Tag 1 bis zur Nachsorge.
   2. Alle Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A-Enzymen und/oder P-Glykoprotein (P-gp) sind, einschließlich Johanniskraut und Traubenfruchtsaft, innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Einnahme und während der PK-Bewertung.
5. Allergien gegen die Zusammensetzung der fettreichen Mahlzeit.
6. Patienten, die Tabakprodukte verwenden. Alle Patienten
7. Vorgeschichte einer COVID-19-bedingten Pneumonitis, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
8. Vorgeschichte einer COVID-19-Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder klinisch signifikante Lungensymptome im Zusammenhang mit einer früheren COVID-19-Pneumonitis.

9. Behandlung mit einem der folgenden:

   C. Ein EGFR-TKI ≤ 8 Tage oder 5 × die terminale Phase t1/2, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf C1D1.

   D. Systemische Krebsbehandlung (ausgenommen EGFR-TKIs wie oben beschrieben) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf C1D1.

   e. Immuntherapie ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf C1D1. F. Strahlentherapie < 28 Tage und palliative Bestrahlung ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf C1D1. Bestrahlte Läsionen müssen eine eindeutige Progression aufweisen, bevor sie als Zielläsionen bewertet werden können.

   G. Größere Operation (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) ≤ 28 Tage nach der ersten Dosis des Studienmedikaments auf C1D1.

10. Haben Sie eine ungelöste Toxizität von Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebsbehandlung, mit Ausnahme von Alopezie und Hautpigmentierung. Patienten mit chronischen, aber stabilen Grad-2-Toxizitäten können nach Vereinbarung zwischen Prüfarzt und Sponsor zugelassen werden.
11. Haben Sie bekannte oder vermutete Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, es sei denn, der Zustand war asymptomatisch, wurde mit einer Operation und / oder Bestrahlung behandelt und war mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis stabil, ohne dass eskalierende Kortikosteroide oder krampflösende Medikamente erforderlich waren Studienmedikament auf C1D1.
12. Vorherige Therapie mit CLN-081.
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen CLN-081 oder andere Arzneimittel mit ähnlicher Struktur oder Klasse.
14. Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer arzneimittelinduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer behandlungsbedingten Pneumonitis oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
15. Herzerkrankungen wie folgt: Der Patient hat in der Vorgeschichte eine dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) Klasse III/IV gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) oder schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die einer Behandlung bedürfen.
16. Ruhe-QTc > 470 ms.
17. Der Patient ist aufgrund von Störungen oder Krankheiten, die die GI-Funktion beeinträchtigen können, nicht in der Lage, Medikamente po einzunehmen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oder Malabsorptionssyndrom, oder Verfahren, die die gastrointestinale Funktion beeinträchtigen können, wie z , Enterektomie oder Kolektomie.
18. Haben Sie einen Zustand oder eine Krankheit, die nach Ansicht des Ermittlers die Patientensicherheit beeinträchtigen oder die Bewertung der Sicherheit des Arzneimittels beeinträchtigen könnten.
19. Schwangere oder stillende Frauen; Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von sieben Tagen vor Erhalt des Studienmedikaments auf C1D1 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. WOCBP und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während ihrer gesamten Teilnahme und für sechs Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung (Abschnitt 15.3) anzuwenden.
20. Vorgeschichte einer anderen primären Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Beginn des Studienmedikaments auf C1D1, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Gebärmutterhalskrebses in situ.
21. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkompensierte Atemwegs-, Herz-, Leber- oder Nierenerkrankung, aktive Infektion (einschließlich Human Immunodeficiency Virus (HIV) und aktive klinische Tuberkulose) oder Nierentransplantation; anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
22. Für Patienten mit Hepatitis B (HBV) in der Vorgeschichte, aktiver Infektion, definiert durch einen positiven Hepatitis-B-Serumantigen (HBsAg)-Test und nachweisbare HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA). Patienten, die aufgrund nachweisbarer HBV-DNA-Spiegel zu Studienbeginn nicht in Frage kommen, können für die Aufnahme erneut untersucht werden, wenn ihre HBV-DNA-Spiegel nach der Behandlung mit antiviralen Mitteln und nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor nicht mehr nachweisbar sind.
23. Für Patienten mit Hepatitis C in der Vorgeschichte, aktiver Infektion, definiert durch einen reaktiven Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest und nachweisbare HCV-Ribonukleinsäure (RNA).
24. Aktive Blutungsstörungen.
25. Der Patient ist nach Ansicht des Prüfarztes nicht in der Lage oder nicht bereit, die Studienverfahren einzuhalten.