Optimización para Regorafenib en HCC (ReDos HCC)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de edad ≥ 18 años.
2. Confirmación histológica, citológica de carcinoma hepatocelular o diagnóstico no invasivo de CHC según los criterios de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) en pacientes con diagnóstico confirmado de cirrosis.
3. CHC localmente avanzado o metastásico y/o no resecable que no es tratable o progresa después de terapias quirúrgicas curativas y/o locorregionales.
4. Pacientes que hayan recibido un tratamiento sistémico previo y en los que el médico tratante haya decidido tratar con regorafenib.
5. Esperanza de vida de ≥ 3 meses.

6. Los siguientes valores de laboratorio obtenidos ≤ 7 días antes de la aleatorización.

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm3
   • Recuento de plaquetas > 60.000/mm3
   • Hemoglobina > 9,0 g/dL
   • Albúmina > 2,7 g/dL
   • Bilirrubina total < 2 mg/dl (se permite una bilirrubina total levemente elevada (< 6 mg/dl) si se documenta el síndrome de Gilbert)
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 5 x LSN
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
   • INR/PTT ≤ 1,5 x LSN
   • Límite de fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN
7. Al menos una lesión medible (según RECIST 1.1). Los pacientes que recibieron terapia local previa (p. ej., ablación por radiofrecuencia o quimioembolización transarterial, etc.) son elegibles siempre que las lesiones objetivo no hayan sido tratadas previamente con terapia local o las lesiones objetivo dentro del campo de la terapia local hayan sido tratadas posteriormente. progresado de acuerdo con RECIST 1.1.
8. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = 0 o 1
9. Prueba de embarazo en suero negativa realizada ≤ 7 días antes de la aleatorización, solo para mujeres en edad fértil.
10. Proporcionar consentimiento informado por escrito.
11. Se pueden incluir pacientes con un trasplante de hígado previo si no tienen antecedentes de rechazo del injerto en los 6 meses anteriores y una función estable del injerto.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con regorafenib.
2. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa ≤28 días antes de la aleatorización.
3. Insuficiencia cardiaca congestiva > clase 2 de la New York Heart Association (NYHA).
4. Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio menos de 6 meses antes de la aleatorización.
5. Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico. Nota: se permiten betabloqueantes o digoxina.
6. Hipertensión no controlada. (Presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo).
7. Antecedentes o feocromocitoma actual.
8. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar ≤ 6 meses antes de la aleatorización.
9. Infección en curso > grado 2 NCI-CTCAE versión 5.0.
10. Pacientes con trastorno convulsivo que requieran medicación.

11. Tumores meníngeos o cerebrales metastásicos sintomáticos, a menos que el paciente esté > 6 meses desde la terapia definitiva, tenga un estudio de imagen negativo dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización y esté clínicamente estable con respecto al tumor en el momento de la aleatorización.

    NOTA: El paciente no debe estar recibiendo terapia aguda con esteroides o reducción gradual (la terapia crónica con esteroides es aceptable siempre que la dosis sea estable durante un mes antes y después de los estudios radiográficos de detección).

12. Antecedentes de aloinjerto de órganos (incluido el trasplante de córnea), excepto trasplante hepático previo.
13. Encefalopatía hepática que requiera hospitalización dentro de los seis (6) meses anteriores a la aleatorización.
14. Ascitis que requiere paracentesis dentro de las cuatro (4) semanas posteriores a la aleatorización.
15. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o cualquier hemorragia o evento hemorrágico > CTCAE grado 3 ≤ 4 semanas antes de la aleatorización.
16. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
17. Insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o peritoneal.
18. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
19. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación.
20. Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado.
21. Proteinuria persistente de CTC Grado 3 o superior (> 3,5 g/24 horas, medido por proteína en orina: proporción de creatinina en una muestra de orina aleatoria).
22. Pacientes incapaces de tragar medicamentos orales.
23. Cualquier condición de malabsorción que afecte la absorción de regorafenib.
24. Toxicidad no resuelta superior a CTCAE (versión 5.0) Grado 1 atribuida a cualquier tratamiento/procedimiento previo, excepto alopecia y neurotoxicidad inducida por oxaliplatino ≤ Grado 2.

25. Mujeres embarazadas o lactantes y hombres o mujeres en edad fértil que no deseen emplear métodos anticonceptivos adecuados porque el regorafenib es un agente quimioterapéutico con efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos.

    NOTA: Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del ICF hasta al menos 2 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador principal o un asociado designado.

26. Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
27. Pacientes inmunocomprometidos y pacientes que se sabe que son VIH positivos y que actualmente reciben terapia antirretroviral.

NOTA: Los pacientes que se sabe que son VIH positivos, pero sin evidencia clínica de un estado inmunocomprometido, son elegibles para este ensayo. Infección activa que requiere tratamiento sistémico, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocida 29. Derrame pleural o ascitis que provoque compromiso respiratorio (≥ CTCAE versión 4.0 Grado 2 disnea).

30 Terapia contra el cáncer concurrente (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral) que no sea el tratamiento del estudio (regorafenib, otros agentes que se investigan en combinación con regorafenib).

31 Uso de cualquier remedio a base de hierbas que se sabe que interfiere con el hígado u otras funciones de los órganos principales. Los pacientes deben notificar al investigador de todos los remedios a base de hierbas utilizados durante el estudio.