Otimização para Regorafenibe no CHC (ReDos HCC)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com idade ≥ 18 anos.
2. Confirmação histológica, citológica de carcinoma hepatocelular ou diagnóstico não invasivo de CHC de acordo com os critérios da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) em pacientes com diagnóstico confirmado de cirrose.
3. CHC localmente avançado ou metastático e/ou irressecável que não é tratável ou progrediu após terapias cirúrgicas curativas e/ou loco-regionais.
4. Doentes que receberam um tratamento sistémico anterior e para os quais o médico assistente decidiu tratar com regorafenib.
5. Expectativa de vida de ≥ 3 meses.

6. Os seguintes valores laboratoriais obtidos ≤ 7 dias antes da randomização.

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/mm3
   • Contagem de plaquetas > 60.000/mm3
   • Hemoglobina > 9,0 g/dL
   • Albumina > 2,7 gm/dL
   • Bilirrubina total < 2 mg/dl (bilirrubina total levemente elevada (< 6 mg/dL) é permitida se a síndrome de Gilbert for documentada)
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 5 x LSN
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina > 50 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
   • INR/PTT ≤ 1,5 x LSN
   • Limite de fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
7. Pelo menos uma lesão mensurável (por RECIST 1.1). Os pacientes que receberam terapia local anterior (por exemplo, ablação por radiofrequência ou quimioembolização transarterial, etc.) progrediu de acordo com RECIST 1.1.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 0 ou 1
9. Teste de gravidez sérico negativo feito ≤ 7 dias antes da randomização, apenas para mulheres com potencial para engravidar.
10. Fornecer consentimento informado por escrito.
11. Pacientes com transplante hepático prévio podem ser incluídos se não tiverem histórico de rejeição do enxerto nos últimos 6 meses e função estável do enxerto.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com regorafenibe.
2. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa ≤28 dias antes da randomização.
3. Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2.
4. Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses) ou infarto do miocárdio menos de 6 meses antes da randomização.
5. Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica. Observação: betabloqueadores ou digoxina são permitidos.
6. Hipertensão não controlada. (Pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal).
7. História ou feocromocitoma atual.
8. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar ≤ 6 meses antes da randomização.
9. Infecção contínua > grau 2 NCI-CTCAE versão 5.0.
10. Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação.

11. Tumores cerebrais ou meníngeos metastáticos sintomáticos, a menos que o paciente esteja > 6 meses desde a terapia definitiva, tenha um estudo de imagem negativo dentro de 4 semanas após a randomização e esteja clinicamente estável em relação ao tumor no momento da randomização.

    OBSERVAÇÃO: O paciente não deve estar sob terapia aguda com esteroides ou redução gradual (a terapia crônica com esteroides é aceitável, desde que a dose seja estável por um mês antes e após estudos radiográficos de triagem).

12. História de aloenxerto de órgão (incluindo transplante de córnea), exceto transplante de fígado anterior.
13. Encefalopatia hepática requerendo internação hospitalar dentro de seis (6) meses antes da randomização.
14. Ascite exigindo paracentese dentro de quatro (4) semanas após a randomização.
15. Evidência ou história de diátese hemorrágica ou qualquer hemorragia ou evento hemorrágico > CTCAE grau 3 ≤4 semanas antes da randomização.
16. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
17. Insuficiência renal que requer diálise hemo ou peritoneal.
18. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
19. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação.
20. Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos no momento do consentimento informado.
21. Proteinúria persistente de CTC Grau 3 ou superior (> 3,5 g/24 horas, medido pela relação proteína:creatinina na urina em uma amostra aleatória de urina).
22. Pacientes incapazes de engolir medicamentos orais.
23. Quaisquer condições de má absorção que afetem a absorção de regorafenib.
24. Toxicidade não resolvida superior a CTCAE (versão 5.0) Grau 1 atribuída a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo alopecia e neurotoxicidade induzida por oxaliplatina ≤ Grau 2.

25. Mulheres grávidas ou lactantes e homens ou mulheres em idade fértil que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados porque regorafenibe é um agente quimioterápico com efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos conhecidos.

    NOTA: Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada desde a assinatura do TCLE até pelo menos 2 meses após a última dose do medicamento do estudo. A definição de contracepção adequada será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.

26. Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos.
27. Pacientes imunocomprometidos e pacientes sabidamente HIV positivos e atualmente recebendo terapia antirretroviral.

NOTA: Pacientes sabidamente HIV positivos, mas sem evidência clínica de um estado imunocomprometido, são elegíveis para este estudo. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença conhecida relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) 29. Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (≥ CTCAE versão 4.0 Grau 2 dispnéia).

30. Terapia anticancerígena concomitante (quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica ou embolização tumoral) além do tratamento em estudo (regorafenibe, outros agentes sendo investigados em combinação com regorafenibe).

31. Uso de quaisquer remédios fitoterápicos conhecidos por interferir no fígado ou em outras funções de órgãos importantes. Os pacientes devem notificar o investigador sobre todos os remédios fitoterápicos usados ​​durante o estudo.