Optymalizacja dla regorafenibu w HCC (ReDos HCC)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku ≥ 18 lat.
2. Histologiczne, cytologiczne potwierdzenie raka wątrobowokomórkowego lub nieinwazyjne rozpoznanie HCC według kryteriów American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem marskości wątroby.
3. Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy i/lub nieoperacyjny HCC, który nie jest wrażliwy lub postępuje po leczeniu chirurgicznym i/lub miejscowym leczeniu regionalnym.
4. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej jedno leczenie ogólnoustrojowe i u których lekarz prowadzący zdecydował o leczeniu regorafenibem.
5. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.

6. Następujące wartości laboratoryjne uzyskano ≤ 7 dni przed randomizacją.

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500/mm3
   • Liczba płytek krwi > 60 000/mm3
   • Hemoglobina > 9,0 g/dl
   • Albumina > 2,7 g/dl
   • Bilirubina całkowita < 2 mg/dl (nieznacznie podwyższona bilirubina całkowita (< 6 mg/dl) jest dopuszczalna, jeśli udokumentowano zespół Gilberta)
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 5 x GGN
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny > 50 ml/min (obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)
   • INR/PTT ≤ 1,5 x GGN
   • Granica fosfatazy alkalicznej ≤ 2,5 x GGN
7. Co najmniej jedna mierzalna (zgodnie z RECIST 1.1) zmiana. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię miejscową (np. ablację prądem o częstotliwości radiowej lub chemoembolizację przeztętniczą itp.) kwalifikują się, pod warunkiem że zmiany docelowe nie były wcześniej leczone miejscowo lub zmiany docelowe w zakresie terapii miejscowej zostały następnie postępowała zgodnie z RECIST 1.1.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 0 lub 1
9. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonany ≤ 7 dni przed randomizacją, wyłącznie dla kobiet w wieku rozrodczym.
10. Wyraź pisemną świadomą zgodę.
11. Pacjenci po wcześniejszym przeszczepieniu wątroby mogą zostać włączeni do badania, jeśli w ciągu ostatnich 6 miesięcy nie stwierdzono u nich odrzucenia przeszczepu i stabilna funkcja przeszczepu.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie regorafenibem.
2. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy ≤28 dni przed randomizacją.
3. Zastoinowa niewydolność serca > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA).
4. Niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy spoczynkowej), dławica piersiowa o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy) lub zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed randomizacją.
5. Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego. Uwaga: beta-blokery lub digoksyna są dozwolone.
6. Niekontrolowane nadciśnienie. (Ciśnienie skurczowe krwi > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego).
7. Historia lub aktualny guz chromochłonny.
8. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna ≤ 6 miesięcy przed randomizacją.
9. Trwająca infekcja > stopień 2 NCI-CTCAE wersja 5.0.
10. Pacjenci z napadami padaczkowymi wymagający leczenia.

11. Objawowe przerzuty guza mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, chyba że pacjent jest > 6 miesięcy od ostatecznego leczenia, ma negatywny wynik badania obrazowego w ciągu 4 tygodni od randomizacji i jest klinicznie stabilny w odniesieniu do guza w momencie randomizacji.

    UWAGA: Pacjent nie może być poddawany ostrej sterydoterapii ani zmniejszać dawki (przewlekła steroidoterapia jest dopuszczalna pod warunkiem, że dawka jest stabilna przez jeden miesiąc przed i po przesiewowych badaniach radiologicznych).

12. Historia alloprzeszczepu narządu (w tym przeszczepu rogówki), z wyjątkiem wcześniejszego przeszczepu wątroby.
13. Encefalopatia wątrobowa wymagająca przyjęcia do szpitala w ciągu sześciu (6) miesięcy przed randomizacją.
14. Wodobrzusze wymagające paracentezy w ciągu czterech (4) tygodni od randomizacji.
15. Dowody lub historia skazy krwotocznej lub jakiegokolwiek krwotoku lub krwawienia > stopień 3 CTCAE ≤4 tygodnie przed randomizacją.
16. Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
17. Niewydolność nerek wymagająca hemo- lub dializy otrzewnowej.
18. Nadużywanie substancji, warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania.
19. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie.
20. Śródmiąższowa choroba płuc z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi utrzymującymi się w momencie wyrażenia świadomej zgody.
21. Utrzymujący się białkomocz stopnia 3. lub wyższego według CTC (> 3,5 g/24 h, mierzony stosunkiem białka do kreatyniny w moczu w losowej próbce moczu).
22. Pacjenci nie mogą połykać leków doustnych.
23. Wszelkie stany złego wchłaniania, które będą miały wpływ na wchłanianie regorafenibu.
24. Nierozwiązana toksyczność większa niż CTCAE (wersja 5.0) Stopień 1 przypisany jakiejkolwiek wcześniejszej terapii/zabiegowi z wyłączeniem łysienia i neurotoksyczności wywołanej oksaliplatyną Stopień ≤ Stopień 2.

25. Kobiety w ciąży lub karmiące oraz mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji, ponieważ regorafenib jest chemioterapeutykiem o znanym działaniu genotoksycznym, mutagennym i teratogennym.

    UWAGA: Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu podpisania ICF do co najmniej 2 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Definicja odpowiedniej antykoncepcji będzie oparta na ocenie głównego badacza lub wyznaczonego współpracownika.

26. Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłócają właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia.
27. Pacjenci z obniżoną odpornością oraz pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV i obecnie otrzymują terapię przeciwretrowirusową.

UWAGA: Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV, ale bez klinicznych objawów obniżonej odporności, kwalifikują się do tego badania. Czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, znana infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znana choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) 29. Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze powodujące upośledzenie oddychania (≥ CTCAE wersja 4.0, stopień 2, duszność).

30. Równoczesna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologiczna lub embolizacja guza) inna niż badany lek (regorafenib, inne leki badane w połączeniu z regorafenibem).

31. Stosowanie jakichkolwiek preparatów ziołowych, o których wiadomo, że wpływają na wątrobę lub inne ważne funkcje narządów. Pacjenci muszą powiadomić badacza o wszystkich lekach ziołowych stosowanych podczas badania.