Optimisation pour Regorafenib dans le CHC (ReDos HCC)

Critère d'intégration:

1. Patients âgés de ≥ 18 ans.
2. Confirmation histologique et cytologique du carcinome hépatocellulaire ou diagnostic non invasif de CHC selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) chez les patients ayant un diagnostic confirmé de cirrhose.
3. CHC localement avancé ou métastatique et/ou non résécable qui n'est pas maniable ou a progressé après des traitements chirurgicaux curatifs et/ou locorégionaux.
4. Patients ayant reçu un traitement systémique antérieur et pour lesquels le médecin traitant a décidé de traiter par le régorafenib.
5. Espérance de vie ≥ 3 mois.

6. Les valeurs de laboratoire suivantes ont été obtenues ≤ 7 jours avant la randomisation.

   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1500/mm3
   • Numération plaquettaire > 60 000/mm3
   • Hémoglobine > 9,0 g/dL
   • Albumine > 2,7 g/dL
   • Bilirubine totale < 2 mg/dl (une bilirubine totale légèrement élevée (< 6 mg/dl) est autorisée si le syndrome de Gilbert est documenté)
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 5 x LSN
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine > 50 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
   • INR/PTT ≤ 1,5 x LSN
   • Limite de phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
7. Au moins une lésion mesurable (selon RECIST 1.1). Les patients ayant reçu un traitement local antérieur (par exemple, ablation par radiofréquence ou chimioembolisation transartérielle, etc.) sont éligibles à condition que la ou les lésions cibles n'aient pas été précédemment traitées par un traitement local ou que les lésions cibles dans le domaine du traitement local aient été ultérieurement progressé conformément à RECIST 1.1.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 0 ou 1
9. Test de grossesse sérique négatif effectué ≤ 7 jours avant la randomisation, pour les femmes en âge de procréer uniquement.
10. Fournir un consentement éclairé écrit.
11. Les patients ayant déjà subi une transplantation hépatique peuvent être inclus s'ils n'ont pas d'antécédents de rejet de greffe au cours des 6 mois précédents et une fonction de greffe stable.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par régorafenib.
2. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante ≤ 28 jours avant la randomisation.
3. Insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA).
4. Angor instable (symptômes angineux au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois) ou infarctus du myocarde moins de 6 mois avant la randomisation.
5. Troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique. Remarque : les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés.
6. Hypertension non contrôlée. (Pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale).
7. Antécédents ou phéochromocytome actuel.
8. Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire ≤ 6 mois avant la randomisation.
9. Infection en cours > grade 2 NCI-CTCAE version 5.0.
10. Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments.

11. Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques, sauf si le patient est > 6 mois après le traitement définitif, a une étude d'imagerie négative dans les 4 semaines suivant la randomisation et est cliniquement stable par rapport à la tumeur au moment de la randomisation.

    REMARQUE : Le patient ne doit pas suivre de traitement stéroïdien aigu ni diminuer (le traitement stéroïdien chronique est acceptable à condition que la dose soit stable pendant un mois avant et après les études radiographiques de dépistage).

12. Antécédents d'allogreffe d'organe (y compris greffe de cornée), sauf greffe de foie antérieure.
13. Encéphalopathie hépatique nécessitant une hospitalisation dans les six (6) mois précédant la randomisation.
14. Ascite nécessitant une paracentèse dans les quatre (4) semaines suivant la randomisation.
15. Preuve ou antécédent de diathèse hémorragique ou de toute hémorragie ou événement hémorragique> CTCAE grade 3 ≤ 4 semaines avant la randomisation.
16. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
17. Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.
18. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
19. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation.
20. Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du consentement éclairé.
21. Protéinurie persistante de grade CTC 3 ou supérieur (> 3,5 g/24 h, mesuré par le rapport protéines urinaires/créatinine sur un échantillon d'urine aléatoire).
22. Patients incapables d'avaler des médicaments oraux.
23. Toute condition de malabsorption qui affectera cette absorption du régorafénib.
24. Toxicité non résolue supérieure à CTCAE (version 5.0) Grade 1 attribuée à toute thérapie/procédure antérieure à l'exclusion de l'alopécie et de la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine ≤ Grade 2.

25. Femmes enceintes ou allaitantes et hommes ou femmes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate parce que le régorafenib est un agent chimiothérapeutique qui a des effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes connus.

    REMARQUE : Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de la signature de l'ICF jusqu'à au moins 2 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. La définition d'une contraception adéquate sera basée sur le jugement de l'investigateur principal ou d'un associé désigné.

26. Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.
27. Patients immunodéprimés et patients connus pour être séropositifs et recevant actuellement un traitement antirétroviral.

REMARQUE : Les patients connus pour être séropositifs, mais sans preuve clinique d'un état immunodéprimé, sont éligibles pour cet essai. Infection active nécessitant un traitement systémique, infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou maladie connue liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) 29. Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (≥ CTCAE version 4.0 dyspnée de grade 2).

30. Traitement anticancéreux concomitant (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, thérapie biologique ou embolisation tumorale) autre que le traitement à l'étude (régorafénib, autres agents à l'étude en association avec le régorafénib).

31. Utilisation de tout remède à base de plantes connu pour avoir des interférences avec le foie ou d'autres fonctions d'organes majeurs. Les patients doivent informer l'investigateur de tous les remèdes à base de plantes utilisés au cours de l'étude.