Ottimizzazione per Regorafenib in HCC (ReDos HCC)

Criterio di inclusione:

1. Età dei pazienti ≥ 18 anni.
2. Conferma istologica, citologica di carcinoma epatocellulare o diagnosi non invasiva di HCC secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) in pazienti con diagnosi confermata di cirrosi.
3. HCC localmente avanzato o metastatico e/o non resecabile, non suscettibile o in progressione dopo terapie chirurgiche curative e/o locoregionali.
4. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento sistemico e per i quali il medico curante ha deciso di trattare con regorafenib.
5. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

6. I seguenti valori di laboratorio ottenuti ≤ 7 giorni prima della randomizzazione.

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/mm3
   • Conta piastrinica > 60.000/mm3
   • Emoglobina > 9,0 g/dL
   • Albumina > 2,7 g/dL
   • Bilirubina totale < 2 mg/dl (Bilirubina totale leggermente elevata (< 6 mg/dL) è consentita se la sindrome di Gilbert è documentata)
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 5 x ULN
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina > 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
   • INR/PTT ≤ 1,5 x ULN
   • Limite di fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
7. Almeno una lesione misurabile (secondo RECIST 1.1). I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia locale (ad es. ablazione con radiofrequenza o chemioembolizzazione transarteriosa, ecc.) sono idonei a condizione che la/e lesione/i bersaglio non sia stata precedentemente trattata con terapia locale o che la/e lesione/i bersaglio nell'ambito della terapia locale sia stata successivamente progredito secondo RECIST 1.1.
8. Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) = 0 o 1
9. Test di gravidanza su siero negativo eseguito ≤ 7 giorni prima della randomizzazione, solo per le donne in età fertile.
10. Fornire il consenso informato scritto.
11. I pazienti con un precedente trapianto di fegato possono essere inclusi se non hanno una storia di rigetto del trapianto nei 6 mesi precedenti e una funzione del trapianto stabile.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con regorafenib.
2. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa ≤28 giorni prima della randomizzazione.
3. Insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 della New York Heart Association (NYHA).
4. Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi) o infarto del miocardio meno di 6 mesi prima della randomizzazione.
5. Aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica. Nota: i beta-bloccanti o la digossina sono consentiti.
6. Ipertensione incontrollata. (Pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale).
7. Feocromocitoma pregresso o in atto.
8. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare ≤ 6 mesi prima della randomizzazione.
9. Infezione in corso > grado 2 NCI-CTCAE versione 5.0.
10. Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci.

11. - Tumori metastatici cerebrali o meningei sintomatici a meno che il paziente non sia > 6 mesi dalla terapia definitiva, abbia uno studio di imaging negativo entro 4 settimane dalla randomizzazione e sia clinicamente stabile rispetto al tumore al momento della randomizzazione.

    NOTA: il paziente non deve essere sottoposto a terapia steroidea acuta o riduzione graduale (la terapia steroidea cronica è accettabile a condizione che la dose sia stabile per un mese prima e dopo gli studi radiografici di screening).

12. Storia di allotrapianto d'organo (compreso il trapianto di cornea), ad eccezione del precedente trapianto di fegato.
13. Encefalopatia epatica che richiede il ricovero ospedaliero entro sei (6) mesi prima della randomizzazione.
14. Ascite che richiede la paracentesi entro quattro (4) settimane dalla randomizzazione.
15. - Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento> grado 3 CTCAE ≤4 settimane prima della randomizzazione.
16. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
17. Insufficienza renale che richiede dialisi emo o peritoneale.
18. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
19. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione.
20. Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento del consenso informato.
21. Proteinuria persistente di grado CTC 3 o superiore (> 3,5 g/24 ore, misurata dal rapporto proteine ​​urinarie:creatinina su un campione casuale di urina).
22. Pazienti incapaci di deglutire farmaci per via orale.
23. Eventuali condizioni di malassorbimento che influenzeranno l'assorbimento di regorafenib.
24. Tossicità irrisolta superiore a CTCAE (versione 5.0) Grado 1 attribuita a qualsiasi precedente terapia/procedura esclusa alopecia e neurotossicità indotta da oxaliplatino ≤ Grado 2.

25. Donne in gravidanza o che allattano e uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata perché regorafenib è un agente chemioterapico che ha effetti genotossici, mutageni e teratogeni noti.

    NOTA: uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione a partire dalla firma dell'ICF fino ad almeno 2 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. La definizione di contraccezione adeguata sarà basata sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato.

26. - Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.
27. Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere HIV positivi e attualmente sottoposti a terapia antiretrovirale.

NOTA: I pazienti noti per essere HIV positivi, ma senza evidenza clinica di uno stato immunocompromesso, sono idonei per questo studio. Infezione attiva che richiede trattamento sistemico, infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia nota correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) 29. Versamento pleurico o ascite che causa compromissione respiratoria (≥ CTCAE versione 4.0 dispnea di grado 2).

30. Terapia anticancro concomitante (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica o embolizzazione del tumore) diversa dal trattamento in studio (regorafenib, altri agenti studiati in combinazione con regorafenib).

31. Uso di qualsiasi rimedio a base di erbe noto per interferire con il fegato o altre funzioni degli organi principali. I pazienti devono informare lo sperimentatore di tutti i rimedi erboristici utilizzati durante lo studio.