Pacientes infectados con VIH-1, ensayo de fase II, combinación dual de doravirina/raltegravir de etiqueta abierta (DORAL)

Los últimos años han puesto de relieve las toxicidades acumulativas de la exposición a largo plazo a los fármacos antirretrovirales. La enfermedad cardiovascular es una de las comorbilidades más comunes en el envejecimiento de la población infectada por el VIH. La enfermedad de las arterias coronarias (CAD, por sus siglas en inglés) es el resultado de una combinación de edad avanzada, factores de riesgo tradicionales como el tabaquismo, toxicidad del TAR a largo plazo y una posible relación con la activación inmunitaria del VIH.

La mayoría de los IP potenciados y los NNRTI [efavirenz] se asocian a un aumento de los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol total. En la cohorte ANRS CO8 APROCO COPILOTE, alrededor del 30 % de los pacientes desarrollaron hipertrigliceridemia. Prevalencia de lipodistrofia y alteraciones metabólicas y estas alteraciones aparecen tan pronto como 12 meses después del inicio de la terapia con IP.

La prevalencia de osteopenia y osteoporosis en individuos infectados por el VIH es mayor en los individuos infectados por el VIH en comparación con los individuos VIH negativos, oscilando entre el 23 y el 65 % para la osteopenia y entre el 3 y el 22 % para la osteoporosis según los estudios [13-16] con , como consecuencia, una mayor prevalencia de pacientes con fractura (p < 0,0001).

Tenofovir es actualmente el fármaco antirretroviral más utilizado. A nivel mundial, los ensayos clínicos han sugerido que la toxicidad renal relacionada con tenofovir es baja (aproximadamente 1 %) en poblaciones seleccionadas de los estudios clínicos. Sin embargo, los estudios de observación de cohortes han sugerido que este riesgo era mayor, con tasas que variaban desde aproximadamente el 2 %.

En una revisión sistemática y un metanálisis, mientras que con el tiempo y una exposición más prolongada a los medicamentos antirretrovirales, el riesgo relativo general de enfermedad renal fue de 3,87 (IC del 95 %: 2,85-6,85) en pacientes infectados por el VIH en comparación con pacientes no infectados por el VIH en pacientes tratados con TAR. 0,54 (IC 95%: 0,29-0,99) en pacientes naïve y 1,56 (IC 95%: 0,83-2,93) en pacientes tratados con tenofovir en comparación con pacientes sin tenofovir.

En el estudio DAD no solo tenofovir sino también abacavir, lopinavir/ritonavir y atazanavir/ritonavir se asociaron a alto riesgo.

El uso de estrategias que puedan minimizar la toxicidad renal tiene que ser investigado particularmente en la población adulta mayor infectada por el VIH.

Mayor riesgo de interacciones farmacológicas: un motivo de preocupación en los ancianos. El envejecimiento aumenta las prescripciones de polifarmacia para el tratamiento y prevención de comorbilidades como enfermedades cardiovasculares, hipertensión o diabetes. Un problema importante es el riesgo de interacciones farmacológicas en pacientes ancianos infectados por el VIH tratados con TAR debido a la vía común del citocromo CYP450, compartida por el fármaco ARV y el fármaco para las comorbilidades.

La monitorización de la concentración de estos fármacos no es fácil en la práctica habitual. Dadas estas interacciones farmacológicas con posibles consecuencias clínicas graves, es fundamental investigar estrategias de TAR alternativas con diferentes vías de metabolización, como raltegravir.

Raltegravir y Doravirine: beneficios y ventajas en términos de toxicidad. En general, los datos de la literatura mostraron que raltegravir y doravirina son dos fármacos con alta potencia antirretroviral, incluso en pacientes tratados con VIH con experiencia, con muy buen perfil de tolerancia y sin interacción farmacológica esperada entre los dos fármacos. Se debe evaluar una nueva estrategia de terapia dual que combine doravirina + raltegravir administrados una vez al día.

En el marco de las terapias duales, y como antecedente los excelentes resultados en términos de eficacia de doravirina más raltegravir (<2% de fracaso virológico (95% intervalo de confianza 0,3 a 5,0) en la semana 96 de 165 participantes en el ETRAL), postulamos eso:

• La asociación de raltegravir 1200 mg QD y doravirine 100 mg QD (DOR/RAL) mantendrá la supresión viral en pacientes infectados por el VIH-1 con viremia suprimida en TAR, con una tasa de fracaso virológico de <12 % en una población de 100 pacientes
• DOR/RAL se asociará a una supresión viral robusta con una cantidad limitada de señales
• DOR/RAL será bien tolerado durante el período de estudio
• La resistencia adquirida a doravirina o raltegravir se limitará en caso de fracaso virológico
• DOR/RAL presentará un beneficio para los pacientes sobre parámetros metabólicos y síntomas generales