HIV-1-geïnfecteerde patiënten, fase II-onderzoek, dubbele combinatie doravirine/raltegravir open label (DORAL)

De afgelopen jaren hebben de cumulatieve toxiciteit van langdurige blootstelling aan antiretrovirale geneesmiddelen aan het licht gebracht. Hart- en vaatziekten zijn een van de meest voorkomende comorbiditeiten bij de ouder wordende hiv-geïnfecteerde bevolking. Coronaire hartziekte (CAD) is het gevolg van een combinatie van toenemende leeftijd, traditionele risicofactoren zoals roken, toxiciteit door langdurige ART en mogelijk gerelateerd aan HIV-immuunactivatie.

De meeste gebooste PI's en de NNRTI [efavirenz] zijn geassocieerd met een toename van triglyceriden en totale cholesterolplasmaspiegels. In het ANRS CO8 APROCO COPILOTE-cohort ontwikkelde ongeveer 30% van de patiënten hypertriglyceridemie. Prevalentie van lipodystrofie en metabole veranderingen en deze veranderingen verschijnen al 12 maanden na de start van de PI-therapie.

De prevalentie van osteopenie en osteoporose bij HIV-geïnfecteerde individuen is hoger bij HIV-geïnfecteerde dan bij HIV-negatieve individuen, variërend van 23 tot 65% voor osteopenie en van 3 tot 22% voor osteoporose volgens de studies [13-16] met , als gevolg daarvan een hogere prevalentie van patiënten met fracturen (p < 0,0001).

Tenofovir is momenteel het meest gebruikte antiretrovirale geneesmiddel. Wereldwijd hebben klinische studies gesuggereerd dat niertoxiciteit gerelateerd aan tenofovir laag is (ongeveer 1%) in geselecteerde populaties uit klinische studies. Observationele cohortstudies hebben echter gesuggereerd dat dit risico hoger was met percentages variërend van ongeveer 2%.

In een systematische review en meta-analyse bleek dat na langere blootstelling aan antiretrovirale geneesmiddelen het totale relatieve risico op nierziekte na verloop van tijd 3,87 (95% BI: 2,85-6,85) was bij met HIV geïnfecteerde patiënten in vergelijking met niet met HIV geïnfecteerde patiënten die met ART werden behandeld. 0,54 (95% BI: 0,29-0,99) vergeleken met niet eerder behandelde patiënten en 1,56 (95% BI: 0,83-2,93) bij patiënten behandeld met tenofovir in vergelijking met patiënten zonder tenofovir.

In de DAD-studie werden niet alleen tenofovir maar ook abacavir, lopinavir/ritonavir en atazanavir/ritonavir in verband gebracht met een hoog risico.

Het gebruik van strategieën die niertoxiciteit kunnen minimaliseren, moet worden onderzocht, met name bij oudere, met hiv geïnfecteerde populaties.

Verhoogd risico op interacties tussen geneesmiddelen: een reden tot bezorgdheid bij ouderen. Veroudering verhoogt het aantal recepten voor polyfarmacie voor de behandeling en preventie van comorbiditeiten zoals hart- en vaatziekten, hypertensie of diabetes. Een belangrijk probleem is het risico op geneesmiddelinteracties bij oudere, met ART behandelde, met hiv geïnfecteerde patiënten vanwege de gemeenschappelijke CYP450-cytochroomroute, die wordt gedeeld door ARV-geneesmiddel en geneesmiddel voor comorbiditeit.

Het monitoren van de concentratie van deze medicijnen is in de dagelijkse praktijk niet eenvoudig. Gezien deze geneesmiddel-geneesmiddelinteracties met mogelijk ernstige klinische gevolgen, is het essentieel om alternatieve ART-strategieën met verschillende metabolisatieroutes, zoals raltegravir, te onderzoeken.

Raltegravir en Doravirine: voordelen en voordelen op het gebied van toxiciteit. Over het algemeen toonden literatuurgegevens aan dat raltegravir en doravirine twee geneesmiddelen zijn met een hoge antiretrovirale werking, ook bij ervaren met hiv behandelde patiënten, met een zeer goed tolerantieprofiel en zonder verwachte geneesmiddel-geneesmiddelinteractie tussen de twee geneesmiddelen. Een nieuwe duale therapiestrategie waarbij eenmaal daags doravirine + raltegravir wordt gegeven, moet worden geëvalueerd.

In de setting van duale therapieën, en als achtergrond de uitstekende resultaten in termen van werkzaamheid van doravirine plus raltegravir (<2% virologisch falen (95% betrouwbaarheidsinterval 0,3 tot 5,0) in week 96 van 165 deelnemers aan de ETRAL), veronderstellen we Dat:

• De combinatie van raltegravir 1200 mg eenmaal daags en doravirine 100 mg eenmaal daags (DOR/RAL) zal de virale onderdrukking in stand houden bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met onderdrukte viremie op ART, met een percentage virologisch falen van <12% in een populatie van 100 patiënten
• DOR/RAL zal worden geassocieerd met een robuuste virale onderdrukking met een beperkt aantal blips
• DOR/RAL wordt tijdens de onderzoeksperiode goed verdragen
• Verworven resistentie tegen doravirine of raltegravir zal beperkt zijn in geval van virologisch falen
• DOR/RAL zal een voordeel opleveren voor patiënten met metabole parameters en algemene symptomen