HIV-1-infiserte pasienter, fase II-forsøk, dobbel kombinasjon Doravirin/Raltegravir Open Label (DORAL)

De siste årene har fremhevet den kumulative toksisiteten ved langtidseksponering for antiretrovirale legemidler. Hjerte- og karsykdommer er en av de vanligste komorbiditetene i den aldrende HIV-infiserte befolkningen. Koronararteriesykdom (CAD) skyldes en kombinasjon av økende alder, tradisjonell risikofaktor som røyking, toksisitet fra langvarig ART, og potensielt relatert til HIV-immunaktivering.

De fleste forsterkede PIer og NNRTI [efavirenz] er assosiert med en økning i triglyserider og totalt kolesterol plasmanivåer. I ANRS CO8 APROCO COPILOTE-kohorten utviklet omtrent 30 % av pasientene hypertriglyseridemi. Prevalens av lipodystrofi og metabolske endringer, og disse endringene vises så tidlig som 12 måneder etter oppstart av PI-behandling.

Prevalensen av osteopeni og osteoporose hos HIV-infiserte individer er høyere hos HIV-infiserte sammenlignet med HIV-negative individer fra 23 til 65 % for osteopeni og fra 3 til 22 % for osteoporose i henhold til studiene [13-16] med , som en konsekvens, en høyere prevalens av pasienter med brudd (p < 0,0001).

Tenofovir er for tiden det mest brukte antiretrovirale legemidlet. Globalt har kliniske studier antydet at nyretoksisitet relatert til tenofovir er lav (omtrent 1 %) i utvalgte populasjoner fra kliniske studier. Imidlertid har observasjonskohortstudier antydet at denne risikoen var høyere med rater som varierte fra omtrent 2 %.

I en systematisk oversikt og metaanalyse, mens over tid med lengre eksponering for antiretrovirale legemidler var den totale relative risikoen for nyresykdom 3,87 (95 % KI: 2,85-6,85) hos HIV-infiserte pasienter sammenlignet med HIV-uinfiserte hos ART-behandlede pasienter. 0,54 (95 % KI: 0,29–0,99) sammenlignet med naive pasienter og 1,56 (95 % KI: 0,83-2,93) hos pasienter behandlet med tenofovir sammenlignet med pasienter uten tenofovir.

I DAD-studien var ikke bare tenofovir, men også abakavir, lopinavir/ritonavir og atazanavir/ritonavir assosiert med høy risiko.

Bruken av strategier som kan minimere nyretoksisitet må undersøkes, spesielt hos eldre HIV-infiserte.

Økt risiko for legemiddelinteraksjoner: en årsak til bekymring hos eldre. Aldring øker polyfarmasiforskriftene for behandling og forebygging av komorbiditeter som hjerte- og karsykdommer, hypertensjon eller diabetes. Et hovedproblem er risikoen for legemiddelinteraksjoner hos eldre ART-behandlede HIV-infiserte pasienter på grunn av den vanlige CYP450-cytokromveien, som deles av ARV-legemiddel og legemiddel for komorbiditeter.

Det er ikke lett å overvåke konsentrasjonen av disse legemidlene i rutinepraksis. Gitt disse legemiddelinteraksjonene med potensielle alvorlige kliniske konsekvenser, er det nøkkelen å undersøke alternative ART-strategier med forskjellige metaboliseringsveier, slik som raltegravir.

Raltegravir og Doravirine: fordeler og fordeler når det gjelder toksisitet. Samlet sett viste litteraturdata at raltegravir og doravirin er to legemidler med høy antiretroviral styrke, inkludert hos erfarne HIV-behandlede pasienter, med svært god toleranseprofil og uten forventet legemiddelinteraksjon mellom de to legemidlene. En ny dobbeltterapistrategi som kombinerer doravirin + raltegravir gitt én gang daglig må evalueres.

Når det gjelder doble terapier, og som bakgrunn for de utmerkede resultatene når det gjelder effektivitet av doravirin pluss raltegravir (<2 % av virologisk svikt (95 % konfidensintervall 0,3 til 5,0) ved uke 96 av 165 deltakere i ETRAL), postulerer vi at:

• Assosiasjonen av raltegravir 1200 mg QD og doravirin 100 mg QD (DOR/RAL) vil opprettholde viral undertrykkelse hos HIV-1-infiserte pasienter med undertrykt viremi på ART, med en virologisk sviktrate på <12 % i en populasjon på 100 pasienter
• DOR/RAL vil være assosiert med en robust viral undertrykkelse med begrenset mengde blipper
• DOR/RAL vil bli godt tolerert over studieperioden
• Ervervet resistens mot doravirin eller raltegravir vil være begrenset ved virologisk svikt
• DOR/RAL vil gi en fordel for pasienter på metabolske parametere og generelle symptomer