Pacienti infikovaní HIV-1, studie fáze II, otevřená duální kombinace doravirin/raltegravir (DORAL)

Poslední roky poukázaly na kumulativní toxicitu dlouhodobé expozice antiretrovirovým lékům. Kardiovaskulární onemocnění je jednou z nejčastějších komorbidit ve stárnoucí populaci infikované HIV. Onemocnění koronárních tepen (CAD) je výsledkem kombinace zvyšujícího se věku, tradičního rizikového faktoru, jako je kouření, toxicity z dlouhodobé ART a potenciálně související s aktivací imunity HIV.

Většina posílených PI a NNRTI [efavirenz] je spojena se zvýšením hladiny triglyceridů a celkového cholesterolu v plazmě. V kohortě ANRS CO8 APROCO COPILOTE se asi u 30 % pacientů rozvinula hypertriglyceridémie. Prevalence lipodystrofie a metabolických změn a tyto změny se objevují již 12 měsíců po zahájení terapie PI.

Prevalence osteopenie a osteoporózy u jedinců infikovaných HIV je vyšší u jedinců infikovaných HIV ve srovnání s HIV negativními jedinci v rozmezí od 23 do 65 % u osteopenie a od 3 do 22 % u osteoporózy podle studií [13–16] s v důsledku toho vyšší prevalence pacientů se zlomeninou (p < 0,0001).

Tenofovir je v současnosti nejpoužívanějším antiretrovirovým lékem. Globálně klinické studie naznačují, že renální toxicita související s tenofovirem je nízká (přibližně 1 %) u vybraných populací z klinických studií. Observační kohortové studie však naznačují, že toto riziko bylo vyšší a míra se pohybovala přibližně od 2 %.

V systematickém přehledu a metaanalýze, zatímco v průběhu času s delší expozicí antiretrovirovým lékům bylo celkové relativní riziko onemocnění ledvin 3,87 (95% CI: 2,85-6,85) u pacientů infikovaných HIV ve srovnání s neinfikovanými HIV u pacientů léčených ART. 0,54 (95% CI: 0,29-0,99) ve srovnání s dosud neléčenými pacienty a 1,56 (95% CI: 0,83-2,93) u pacientů léčených tenofovirem ve srovnání s pacienty bez tenofoviru.

Ve studii DAD byly s vysokým rizikem spojeny nejen tenofovir, ale také abakavir, lopinavir/ritonavir a atazanavir/ritonavir.

Použití strategií, které by mohly minimalizovat renální toxicitu, musí být prozkoumáno zejména u starší populace infikované HIV.

Zvýšené riziko lékových interakcí: důvod k obavám u starších osob. Stárnutí zvyšuje polyfarmaceutické předpisy pro léčbu a prevenci komorbidit, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, hypertenze nebo diabetes. Jedním z hlavních problémů je riziko lékových interakcí u starších pacientů infikovaných HIV léčených ART kvůli společné cytochromové dráze CYP450, kterou sdílí ARV lék a lék pro komorbidity.

Sledování koncentrace těchto léčiv není v běžné praxi snadné. Vzhledem k těmto lékovým interakcím s potenciálními závažnými klinickými důsledky je klíčové prozkoumat alternativní strategie ART s různými metabolickými cestami, jako je raltegravir.

Raltegravir a doravirin: výhody a výhody z hlediska toxicity. Celkově literární údaje ukázaly, že raltegravir a doravirin jsou dva léky s vysokou antiretrovirovou účinností, a to i u zkušených pacientů léčených HIV, s velmi dobrým profilem tolerance a bez očekávané lékové interakce mezi těmito dvěma léky. Je třeba vyhodnotit novou strategii duální terapie kombinující doravirin + raltegravir podávaný jednou denně.

V nastavení duálních terapií a jako pozadí vynikajících výsledků, pokud jde o účinnost doravirinu a raltegraviru (<2 % virologického selhání (95% interval spolehlivosti 0,3 až 5,0) v 96. týdnu ze 165 účastníků studie ETRAL), předpokládáme že:

• Spojení raltegraviru 1200 mg QD a doravirinu 100 mg QD (DOR/RAL) udrží virovou supresi u pacientů infikovaných HIV-1 s potlačenou virémií při ART, s mírou virologického selhání <12 % v populaci 100 pacientů
• DOR/RAL budou spojeny se silnou virovou supresí s omezeným počtem blipů
• DOR/RAL budou po dobu studie dobře tolerovány
• Získaná rezistence na doravirin nebo raltegravir bude v případě virologického selhání omezená
• DOR/RAL bude pro pacienty přínosem z hlediska metabolických parametrů a celkových symptomů