HIV-1-infizierte Patienten, Phase-II-Studie, Doppelkombination Doravirin/Raltegravir Open Label (DORAL)

Die letzten Jahre haben die kumulativen Toxizitäten einer Langzeitexposition gegenüber antiretroviralen Medikamenten deutlich gemacht. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind eine der häufigsten Komorbiditäten in der alternden HIV-infizierten Bevölkerung. Die koronare Herzkrankheit (KHK) resultiert aus einer Kombination aus zunehmendem Alter, traditionellen Risikofaktoren wie Rauchen, Toxizität durch Langzeit-ART und möglicherweise im Zusammenhang mit der HIV-Immunaktivierung.

Die meisten geboosterten PIs und der NNRTI [Efavirenz] sind mit einem Anstieg der Triglyceride und des Gesamtcholesterinspiegels im Plasma verbunden. In der Kohorte ANRS CO8 APROCO COPILOTE entwickelten etwa 30 % der Patienten eine Hypertriglyzeridämie. Prävalenz von Lipodystrophie und metabolischen Veränderungen und diese Veränderungen treten bereits 12 Monate nach Beginn der PI-Therapie auf.

Die Prävalenz von Osteopenie und Osteoporose bei HIV-infizierten Personen ist höher bei HIV-infizierten im Vergleich zu HIV-negativen Personen und reicht von 23 bis 65 % für Osteopenie und von 3 bis 22 % für Osteoporose gemäß den Studien [13-16] mit , als Folge davon eine höhere Prävalenz von Patienten mit Fraktur (p < 0,0001).

Tenofovir ist derzeit das am weitesten verbreitete antiretrovirale Medikament. Weltweit haben klinische Studien darauf hingewiesen, dass die Nierentoxizität im Zusammenhang mit Tenofovir in ausgewählten Populationen aus klinischen Studien gering ist (ungefähr 1 %). Beobachtete Kohortenstudien haben jedoch gezeigt, dass dieses Risiko höher war, wobei die Raten um etwa 2 % schwankten.

In einer systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse betrug das relative Gesamtrisiko für eine Nierenerkrankung bei längerer Exposition gegenüber antiretroviralen Arzneimitteln 3,87 (95 %-KI: 2,85–6,85) bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu nicht HIV-infizierten bei ART-behandelten Patienten. 0,54 (95 % KI: 0,29-0,99) im Vergleich zu unbehandelten Patienten und 1,56 (95 %-KI: 0,83-2,93) bei mit Tenofovir behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten ohne Tenofovir.

In der DAD-Studie wurden nicht nur Tenofovir, sondern auch Abacavir, Lopinavir/Ritonavir und Atazanavir/Ritonavir mit einem hohen Risiko assoziiert.

Der Einsatz von Strategien zur Minimierung der Nierentoxizität muss insbesondere in der älteren HIV-infizierten Bevölkerung untersucht werden.

Erhöhtes Risiko für Arzneimittelwechselwirkungen: ein Grund zur Besorgnis bei älteren Menschen. Das Altern erhöht die Verschreibungen von Polypharmaka zur Behandlung und Vorbeugung von Komorbiditäten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck oder Diabetes. Ein Hauptproblem ist das Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen bei älteren, mit ART behandelten HIV-infizierten Patienten aufgrund des gemeinsamen CYP450-Cytochrom-Signalwegs, der von ARV-Medikamenten und Arzneimitteln gegen Komorbiditäten geteilt wird.

Die Überwachung der Konzentration dieser Medikamente ist in der Routinepraxis nicht einfach. Angesichts dieser Arzneimittelwechselwirkungen mit potenziell schwerwiegenden klinischen Folgen ist es von entscheidender Bedeutung, alternative ART-Strategien mit unterschiedlichen Metabolisierungswegen wie Raltegravir zu untersuchen.

Raltegravir und Doravirin: Nutzen und Vorteile in Bezug auf die Toxizität. Insgesamt zeigten die Literaturdaten, dass Raltegravir und Doravirin zwei Arzneimittel mit hoher antiretroviraler Potenz sind, auch bei erfahrenen HIV-behandelten Patienten, mit sehr gutem Verträglichkeitsprofil und ohne erwartete Wechselwirkungen zwischen den beiden Arzneimitteln. Eine neue duale Therapiestrategie, die Doravirin + Raltegravir einmal täglich kombiniert, muss evaluiert werden.

Im Rahmen von dualen Therapien und als Hintergrund die hervorragenden Ergebnisse in Bezug auf die Wirksamkeit von Doravirin plus Raltegravir (< 2 % virologisches Versagen (95 % Konfidenzintervall 0,3 bis 5,0) in Woche 96 von 165 Teilnehmern der ETRAL) postulieren wir Das:

• Die Kombination von Raltegravir 1200 mg QD und Doravirin 100 mg QD (DOR/RAL) wird die Virussuppression bei HIV-1-infizierten Patienten mit supprimierter Virämie unter ART aufrechterhalten, mit einer virologischen Versagensrate von <12 % in einer Population von 100 Patienten
• DOR/RAL wird mit einer robusten Virussuppression mit einer begrenzten Anzahl von Blips in Verbindung gebracht
• DOR/RAL wird während der Studiendauer gut vertragen
• Eine erworbene Resistenz gegen Doravirin oder Raltegravir wird im Falle eines virologischen Versagens eingeschränkt
• DOR/RAL wird einen Vorteil für Patienten in Bezug auf Stoffwechselparameter und allgemeine Symptome darstellen