Pacjenci zakażeni HIV-1, badanie fazy II, podwójna kombinacja dorawiryna/raltegrawir otwarta próba (DORAL)

Ostatnie lata uwydatniły skumulowaną toksyczność długotrwałego narażenia na leki przeciwretrowirusowe. Choroby sercowo-naczyniowe są jedną z najczęstszych chorób współistniejących w starzejącej się populacji zakażonej wirusem HIV. Choroba niedokrwienna serca (CAD) wynika z połączenia starzenia się, tradycyjnego czynnika ryzyka, takiego jak palenie tytoniu, toksyczności wynikającej z długotrwałej ART i potencjalnie związanej z aktywacją immunologiczną wirusa HIV.

Większość wzmocnionych PI i NNRTI [efawirenz] wiąże się ze wzrostem poziomu trójglicerydów i całkowitego cholesterolu w osoczu. W kohorcie ANRS CO8 APROCO COPILOTE u około 30% pacjentów rozwinęła się hipertrójglicerydemia. Występowanie lipodystrofii i zmian metabolicznych, które pojawiają się już po 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii PI.

Częstość występowania osteopenii i osteoporozy u osób zakażonych wirusem HIV jest wyższa u osób zakażonych wirusem HIV w porównaniu z osobami niezakażonymi wirusem HIV i waha się od 23 do 65% w przypadku osteopenii i od 3 do 22% w przypadku osteoporozy według badań [13-16] z udziałem , w konsekwencji większa częstość występowania pacjentów ze złamaniami (p < 0,0001).

Tenofowir jest obecnie najczęściej stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym. Na całym świecie badania kliniczne sugerują, że toksyczność nerkowa związana z tenofowirem jest niewielka (około 1%) w wybranych populacjach z badań klinicznych. Jednak obserwacyjne badania kohortowe sugerują, że ryzyko to było wyższe, a wskaźniki wahały się od około 2%.

W przeglądzie systematycznym i metaanalizie stwierdzono, że w czasie dłuższej ekspozycji na leki przeciwretrowirusowe całkowite względne ryzyko choroby nerek wynosiło 3,87 (95% CI: 2,85-6,85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV w porównaniu z pacjentami niezakażonymi wirusem HIV u pacjentów leczonych ART. 0,54 (95% CI: 0,29-0,99) w porównaniu z pacjentami wcześniej nieleczonymi i 1,56 (95% CI: 0,83-2,93) u pacjentów leczonych tenofowirem w porównaniu z pacjentami bez tenofowiru.

W badaniu DAD nie tylko tenofowir, ale także abakawir, lopinawir/rytonawir i atazanawir/rytonawir wiązały się z wysokim ryzykiem.

Stosowanie strategii, które mogłyby zminimalizować nefrotoksyczność, musi być zbadane, szczególnie w populacji seniorów zakażonych wirusem HIV.

Zwiększone ryzyko interakcji lek-lek: powód do niepokoju u osób starszych. Starzenie się zwiększa receptę polifarmacji na leczenie i zapobieganie chorobom współistniejącym, takim jak choroby sercowo-naczyniowe, nadciśnienie czy cukrzyca. Jednym z głównych problemów jest ryzyko interakcji lek-lek u starszych pacjentów zakażonych wirusem HIV leczonych ART ze względu na wspólny szlak cytochromu CYP450, wspólny dla leku ARV i leku na choroby współistniejące.

Monitorowanie stężeń tych leków nie jest łatwe w rutynowej praktyce. Biorąc pod uwagę te interakcje lek-lek z potencjalnymi poważnymi konsekwencjami klinicznymi, kluczowe znaczenie ma zbadanie alternatywnych strategii ART z różnymi szlakami metabolizmu, takich jak raltegrawir.

Raltegrawir i Dorawiryna: korzyści i zalety pod względem toksyczności. Ogólnie dane z piśmiennictwa wykazały, że raltegrawir i dorawiryna są dwoma lekami o dużej sile działania przeciwretrowirusowego, w tym u doświadczonych pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem HIV, z bardzo dobrym profilem tolerancji i bez spodziewanych interakcji lekowych między tymi dwoma lekami. Należy ocenić nową strategię podwójnej terapii łączącą dorawirynę + raltegrawir podawany raz dziennie.

W kontekście terapii podwójnych i jako tło doskonałe wyniki pod względem skuteczności dorawiryny i raltegrawiru (<2% niepowodzenia wirusologicznego (95% przedział ufności 0,3 do 5,0) w 96. tygodniu na 165 uczestników badania ETRAL) postulujemy To:

• Połączenie raltegrawiru w dawce 1200 mg na dobę i dorawiryny w dawce 100 mg na dobę (DOR/RAL) utrzyma supresję wirusa u pacjentów zakażonych HIV-1 z obniżoną wiremią w ART, przy wskaźniku niepowodzenia wirusologicznego <12% w populacji 100 pacjentów
• DOR/RAL będzie związany z silną supresją wirusową z ograniczoną liczbą blipów
• DOR/RAL będą dobrze tolerowane w okresie badania
• Nabyta oporność na dorawirynę lub raltegrawir będzie ograniczona w przypadku niepowodzenia wirusologicznego
• DOR/RAL przyniesie korzyści pacjentom w zakresie parametrów metabolicznych i objawów ogólnych