HIV-1-inficerede patienter, fase II-forsøg, dobbeltkombination Doravirin/Raltegravir Open Label (DORAL)

De seneste år har fremhævet den kumulative toksicitet af langtidseksponering for antiretrovirale lægemidler. Hjerte-kar-sygdomme er en af ​​de mest almindelige følgesygdomme i den aldrende HIV-smittede befolkning. Koronararteriesygdom (CAD) skyldes en kombination af stigende alder, traditionel risikofaktor såsom rygning, toksicitet fra langvarig ART og potentielt relateret til HIV-immunaktivering.

De fleste boostede PI'er og NNRTI [efavirenz] er forbundet med en stigning i triglycerider og totalt kolesterol plasmaniveauer. I ANRS CO8 APROCO COPILOTE kohorten udviklede omkring 30 % af patienterne hypertriglyceridæmi. Forekomst af lipodystrofi og metaboliske ændringer, og disse ændringer forekommer så tidligt som 12 måneder efter påbegyndelse af PI-behandling.

Forekomsten af ​​osteopeni og osteoporose hos HIV-inficerede individer er højere hos HIV-inficerede sammenlignet med HIV-negative individer fra 23 til 65 % for osteopeni og fra 3 til 22 % for osteoporose ifølge undersøgelserne [13-16] med som følge heraf en højere prævalens af patienter med fraktur (p < 0,0001).

Tenofovir er i øjeblikket det mest udbredte antiretrovirale lægemiddel. Globalt har kliniske forsøg antydet, at renal toksicitet relateret til tenofovir er lav (ca. 1 %) i udvalgte populationer fra kliniske undersøgelser. Imidlertid har observationelle kohorteundersøgelser antydet, at denne risiko var højere med rater varierende fra ca. 2 %.

I en systematisk gennemgang og metaanalyse, hvorimod den samlede relative risiko for nyresygdom over tid med længere eksponering for antiretrovirale lægemidler var 3,87 (95 % CI: 2,85-6,85) hos HIV-inficerede patienter sammenlignet med HIV-ikke-inficerede hos ART-behandlede patienter. 0,54 (95 % CI: 0,29-0,99) sammenlignet med naive patienter og 1,56 (95 % CI: 0,83-2,93) hos patienter behandlet med tenofovir sammenlignet med patienter uden tenofovir.

I DAD-studiet var ikke kun tenofovir, men også abacavir, lopinavir/ritonavir og atazanavir/ritonavir forbundet med høj risiko.

Brugen af ​​strategier, der kan minimere nyretoksicitet, skal undersøges, især i senior HIV-inficerede befolkning.

Øget risiko for lægemiddelinteraktioner: en årsag til bekymring hos ældre. Aldring øger polyfarmaci-recepter til behandling og forebyggelse af følgesygdomme såsom hjerte-kar-sygdomme, hypertension eller diabetes. Et stort problem er risikoen for lægemiddel-interaktioner hos ældre ART-behandlede HIV-inficerede patienter på grund af den fælles CYP450 cytochrom-vej, som deles af ARV-lægemiddel og lægemiddel mod komorbiditet.

Overvågning af koncentrationen af ​​disse lægemidler er ikke let i rutinemæssig praksis. I betragtning af disse lægemiddelinteraktioner med potentielle alvorlige kliniske konsekvenser, er det nøglen at undersøge alternative ART-strategier med forskellige metaboliseringsveje, såsom raltegravir.

Raltegravir og Doravirin: fordele og fordele med hensyn til toksicitet. Samlet set viste litteraturdata, at raltegravir og doravirin er to lægemidler med høj antiretroviral styrke, herunder hos erfarne HIV-behandlede patienter, med meget god toleranceprofil og uden forventet lægemiddelinteraktion mellem de to lægemidler. En ny dobbeltterapistrategi, der kombinerer doravirin + raltegravir givet én gang dagligt, skal evalueres.

I forbindelse med dobbeltterapier, og som baggrund for de fremragende resultater med hensyn til effektivitet af doravirin plus raltegravir (<2 % af virologisk svigt (95 % konfidensinterval 0,3 til 5,0) i uge 96 af 165 deltagere i ETRAL), postulerer vi at:

• Sammenhængen af ​​raltegravir 1200 mg QD og doravirin 100 mg QD (DOR/RAL) vil opretholde viral suppression hos HIV-1-inficerede patienter med undertrykt viræmi på ART, med en virologisk fejlrate på <12% i en population på 100 patienter
• DOR/RAL vil være forbundet med en robust viral suppression med begrænset mængde blips
• DOR/RAL vil blive tolereret godt i løbet af undersøgelsesperioden
• Erhvervet resistens over for doravirin eller raltegravir vil være begrænset i tilfælde af virologisk svigt
• DOR/RAL vil give en fordel for patienter på metaboliske parametre og generelle symptomer