HIV-1-infekterade patienter, fas II-studie, dubbel kombination Doravirin/Raltegravir Open Label (DORAL)

De senaste åren har belyst den kumulativa toxiciteten av långtidsexponering för antiretrovirala läkemedel. Hjärt- och kärlsjukdomar är en av de vanligaste komorbiditeterna i den åldrande HIV-infekterade befolkningen. Kranskärlssjukdom (CAD) är resultatet av en kombination av stigande ålder, traditionell riskfaktor som rökning, toxicitet från långvarig ART och potentiellt relaterad till HIV-immunaktivering.

De flesta förstärkta PI:er och NNRTI [efavirenz] är associerade med en ökning av triglycerider och totala kolesterolplasmanivåer. I ANRS CO8 APROCO COPILOTE-kohorten utvecklade cirka 30 % av patienterna hypertriglyceridemi. Prevalensen av lipodystrofi och metabola förändringar och dessa förändringar uppträder så tidigt som 12 månader efter påbörjad PI-behandling.

Prevalensen av osteopeni och osteoporos hos HIV-infekterade individer är högre hos HIV-infekterade jämfört med HIV-negativa individer, från 23 till 65 % för osteopeni och från 3 till 22 % för osteoporos enligt studierna [13-16] med , som en konsekvens, en högre prevalens av patienter med fraktur (p < 0,0001).

Tenofovir är för närvarande det mest använda antiretrovirala läkemedlet. Globalt har kliniska prövningar antytt att njurtoxicitet relaterad till tenofovir är låg (cirka 1%) i utvalda populationer från kliniska studier. Observationskohortstudier har dock föreslagit att denna risk var högre med frekvenser som varierade från cirka 2 %.

I en systematisk översikt och metaanalys var den totala relativa risken för njursjukdom över tid med längre exponering för antiretrovirala läkemedel 3,87 (95 % KI: 2,85-6,85) hos HIV-infekterade patienter jämfört med HIV-oinfekterade hos ART-behandlade patienter. 0,54 (95 % KI: 0,29-0,99) jämfört med naiva patienter och 1,56 (95 % CI: 0,83-2,93) hos patienter behandlade med tenofovir jämfört med patienter utan tenofovir.

I DAD-studien var inte bara tenofovir utan även abakavir, lopinavir/ritonavir och atazanavir/ritonavir associerade med hög risk.

Användningen av strategier som kan minimera njurtoxicitet måste undersökas särskilt hos äldre HIV-infekterade populationer.

Ökad risk för läkemedelsinteraktioner: en orsak till oro hos äldre. Åldrandet ökar polyfarmacis recept för behandling och förebyggande av samsjukligheter som hjärt- och kärlsjukdomar, högt blodtryck eller diabetes. En stor fråga är risken för läkemedelsinteraktioner hos äldre ART-behandlade HIV-infekterade patienter på grund av den gemensamma CYP450-cytokromvägen, som delas av ARV-läkemedel och läkemedel mot samsjuklighet.

Att övervaka koncentrationen av dessa läkemedel är inte lätt i rutinmässig praxis. Med tanke på dessa läkemedelsinteraktioner med potentiella allvarliga kliniska konsekvenser är det nyckeln att undersöka alternativa ART-strategier med olika metaboliseringsvägar, såsom raltegravir.

Raltegravir och Doravirin: fördelar och fördelar när det gäller toxicitet. Sammantaget visade litteraturdata att raltegravir och doravirin är två läkemedel med hög antiretroviral potens, inklusive hos erfarna HIV-behandlade patienter, med mycket god toleransprofil och utan förväntad läkemedelsinteraktion mellan de två läkemedlen. En ny strategi för dubbelterapi som kombinerar doravirin + raltegravir givet en gång dagligen måste utvärderas.

När det gäller dubbla terapier, och som bakgrund av de utmärkta resultaten när det gäller effektiviteten av doravirin plus raltegravir (<2 % av virologisk misslyckande (95 % konfidensintervall 0,3 till 5,0) vid vecka 96 av 165 deltagare i ETRAL), postulerar vi den där:

• Sambandet mellan raltegravir 1200 mg QD och doravirin 100 mg QD (DOR/RAL) kommer att upprätthålla virussuppression hos HIV-1-infekterade patienter med undertryckt viremi på ART, med en virologisk misslyckandefrekvens på <12% i en population på 100 patienter
• DOR/RAL kommer att associeras med en robust viral suppression med begränsad mängd blippar
• DOR/RAL kommer att tolereras väl under studieperioden
• Förvärvad resistens mot doravirin eller raltegravir kommer att vara begränsad vid virologisk misslyckande
• DOR/RAL kommer att ge en fördel för patienter på metabola parametrar och allmänna symtom