Pazienti con infezione da HIV-1, sperimentazione di fase II, doppia combinazione Doravirina/Raltegravir in aperto (DORAL)

Gli ultimi anni hanno evidenziato le tossicità cumulative dell'esposizione a lungo termine ai farmaci antiretrovirali. Le malattie cardiovascolari sono una delle comorbidità più comuni nella popolazione anziana con infezione da HIV. La malattia coronarica (CAD) deriva da una combinazione di età avanzata, fattori di rischio tradizionali come il fumo, tossicità da ART a lungo termine e potenzialmente correlata all'attivazione immunitaria dell'HIV.

La maggior parte dei PI potenziati e degli NNRTI [efavirenz] sono associati ad un aumento dei trigliceridi e dei livelli plasmatici di colesterolo totale. Nella coorte ANRS CO8 APROCO COPILOTE circa il 30% dei pazienti ha sviluppato ipertrigliceridemia. Prevalenza di lipodistrofia e alterazioni metaboliche e queste alterazioni compaiono già 12 mesi dopo l'inizio della terapia PI.

La prevalenza di osteopenia e osteoporosi negli individui con infezione da HIV è più alta nei soggetti con infezione da HIV rispetto agli individui HIV-negativi e varia dal 23 al 65% per l'osteopenia e dal 3 al 22% per l'osteoporosi secondo gli studi [13-16] con , di conseguenza, una maggiore prevalenza di pazienti con frattura (p < 0,0001).

Tenofovir è attualmente il farmaco antiretrovirale più utilizzato. A livello globale, gli studi clinici hanno suggerito che la tossicità renale correlata al tenofovir è bassa (circa l'1%) in popolazioni selezionate dagli studi clinici. Tuttavia, studi di coorte osservazionali hanno suggerito che questo rischio era più elevato con tassi che variavano da circa il 2%.

In una revisione sistematica e meta-analisi, mentre nel tempo con un'esposizione prolungata ai farmaci antiretrovirali il rischio relativo complessivo di malattia renale era 3,87 (IC 95%: 2,85-6,85) nei pazienti con infezione da HIV rispetto a quelli non infetti da HIV nei pazienti trattati con ART. 0,54 (IC 95%: 0,29-0,99) rispetto ai pazienti naïve e 1,56 (IC 95%: 0,83-2,93) nei pazienti trattati con tenofovir rispetto ai pazienti senza tenofovir.

Nello studio DAD non solo tenofovir ma anche abacavir, lopinavir/ritonavir e atazanavir/ritonavir sono stati associati ad alto rischio.

L'uso di strategie che potrebbero ridurre al minimo la tossicità renale deve essere studiato in particolare nella popolazione anziana con infezione da HIV.

Aumento del rischio di interazioni farmacologiche: una causa di preoccupazione negli anziani. L'invecchiamento aumenta le prescrizioni di polifarmaci per il trattamento e la prevenzione di comorbilità come malattie cardiovascolari, ipertensione o diabete. Uno dei problemi principali è il rischio di interazioni farmaco-farmaco nei pazienti anziani con infezione da HIV trattati con ART a causa della comune via del citocromo CYP450, condivisa dal farmaco ARV e dal farmaco per le comorbidità.

Il monitoraggio della concentrazione di questi farmaci non è facile nella pratica di routine. Date queste interazioni farmacologiche con potenziali gravi conseguenze cliniche, è fondamentale studiare strategie ART alternative con diversi percorsi di metabolizzazione, come il raltegravir.

Raltegravir e Doravirina: benefici e vantaggi in termini di tossicità. Complessivamente, i dati della letteratura hanno mostrato che raltegravir e doravirina sono due farmaci con elevata potenza antiretrovirale, anche in pazienti trattati con HIV con esperienza, con un ottimo profilo di tolleranza e senza interazioni farmacologiche attese tra i due farmaci. Deve essere valutata una nuova strategia di doppia terapia che combini doravirina + raltegravir somministrati una volta al giorno.

Nel contesto delle terapie duali, e come sfondo gli eccellenti risultati in termini di efficacia di doravirina più raltegravir (<2% di fallimento virologico (95% intervallo di confidenza da 0,3 a 5,0) alla settimana 96 su 165 partecipanti allo studio ETRAL), postuliamo Quello:

• L'associazione di raltegravir 1200 mg QD e doravirina 100 mg QD (DOR/RAL) manterrà la soppressione virale nei pazienti con infezione da HIV-1 con viremia soppressa in ART, con un tasso di fallimento virologico <12% in una popolazione di 100 pazienti
• DOR/RAL sarà associato a una robusta soppressione virale con un numero limitato di blip
• DOR/RAL sarà ben tollerato durante il periodo di studio
• La resistenza acquisita a doravirina o raltegravir sarà limitata in caso di fallimento virologico
• DOR/RAL presenterà un beneficio per i pazienti sui parametri metabolici e sui sintomi generali