- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT04513626
Pazienti con infezione da HIV-1, sperimentazione di fase II, doppia combinazione Doravirina/Raltegravir in aperto (DORAL)
Uno studio comparativo randomizzato di fase II che valuta la capacità della doppia combinazione doravirina/raltegravir di mantenere il successo virologico in pazienti con infezione da HIV-1 con una viremia plasmatica dell'HIV-RNA inferiore a 50 copie/mL con un regime antiretrovirale in corso
L'obiettivo della terapia antiretrovirale (ART) è il mantenimento della soppressione virale dell'HIV, la condizione ottimale per prevenire la progressione della malattia, ottimizzare il ripristino immunitario, prevenire lo sviluppo della resistenza virale e ridurre la trasmissione virale. La terapia antiretrovirale deve essere mantenuta a lungo per decenni in assenza di strategie per la cura dell'HIV. Questo è il motivo per cui la tossicità cumulativa a lungo termine dei farmaci ARV è un problema importante. In effetti, come conseguenza di potenti strategie ART, nel 2011 oltre l'88% dei pazienti in ART nel database dell'ospedale francese (ANRS CO4 FHDH) ha raggiunto la soppressione virale con carica virale plasmatica dell'HIV-RNA < 50 copie/mL e quasi il 60% aveva CD4 > 500/mm3. Come conseguenza della massiccia riduzione della mortalità e della morbilità correlata all'HIV, i pazienti infetti stanno invecchiando con il 40% dei pazienti di età superiore ai 50 anni nell'ANRS CO4 FHDH.
L'attuale standard di cura per la terapia antiretrovirale consiste in una tripla combinazione di farmaci con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) più un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), un inibitore della proteasi (PI) o un inibitore dell'integrasi. INSTI). Gli NRTI e i PI sono stati associati a tossicità cumulativa a lungo termine come disturbi ossei e renali correlati a tenofovir e aumento del rischio cardiovascolare con i PI. Nella popolazione generale, l'invecchiamento è associato a ben note comorbilità come demineralizzazione ossea, aumento dell'incidenza di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari, diabete, disfunzione renale. I pazienti con infezione da HIV sono a maggior rischio di tali anomalie. Un'altra preoccupazione cruciale è l'elevata probabilità di interazioni farmacologiche nei pazienti con infezione da HIV, tra ART e comedications.
Sono necessarie strategie alternative, che devono rispondere alle seguenti domande: come mantenere il controllo della replicazione virale dell'HIV riducendo al minimo l'insorgenza di complicanze cliniche e metaboliche a lungo termine e riducendo al minimo il rischio di interazioni farmacologiche?
Questo studio è uno studio di passaggio in aperto, randomizzato, della durata di 96 settimane in cui i pazienti con soppressione virale sottoposti a un regime ART combinato stabile saranno randomizzati (2:1) a un passaggio immediato a doravirina/raltegravir (gruppo di passaggio immediato) o al mantenimento della loro ART attuale seguita da un passaggio a doravirina/raltegravir a W48 (gruppo di cambio ritardato). I pazienti saranno seguiti per 96 settimane.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Gli ultimi anni hanno evidenziato le tossicità cumulative dell'esposizione a lungo termine ai farmaci antiretrovirali. Le malattie cardiovascolari sono una delle comorbidità più comuni nella popolazione anziana con infezione da HIV. La malattia coronarica (CAD) deriva da una combinazione di età avanzata, fattori di rischio tradizionali come il fumo, tossicità da ART a lungo termine e potenzialmente correlata all'attivazione immunitaria dell'HIV.
La maggior parte dei PI potenziati e degli NNRTI [efavirenz] sono associati ad un aumento dei trigliceridi e dei livelli plasmatici di colesterolo totale. Nella coorte ANRS CO8 APROCO COPILOTE circa il 30% dei pazienti ha sviluppato ipertrigliceridemia. Prevalenza di lipodistrofia e alterazioni metaboliche e queste alterazioni compaiono già 12 mesi dopo l'inizio della terapia PI.
La prevalenza di osteopenia e osteoporosi negli individui con infezione da HIV è più alta nei soggetti con infezione da HIV rispetto agli individui HIV-negativi e varia dal 23 al 65% per l'osteopenia e dal 3 al 22% per l'osteoporosi secondo gli studi [13-16] con , di conseguenza, una maggiore prevalenza di pazienti con frattura (p < 0,0001).
Tenofovir è attualmente il farmaco antiretrovirale più utilizzato. A livello globale, gli studi clinici hanno suggerito che la tossicità renale correlata al tenofovir è bassa (circa l'1%) in popolazioni selezionate dagli studi clinici. Tuttavia, studi di coorte osservazionali hanno suggerito che questo rischio era più elevato con tassi che variavano da circa il 2%.
In una revisione sistematica e meta-analisi, mentre nel tempo con un'esposizione prolungata ai farmaci antiretrovirali il rischio relativo complessivo di malattia renale era 3,87 (IC 95%: 2,85-6,85) nei pazienti con infezione da HIV rispetto a quelli non infetti da HIV nei pazienti trattati con ART. 0,54 (IC 95%: 0,29-0,99) rispetto ai pazienti naïve e 1,56 (IC 95%: 0,83-2,93) nei pazienti trattati con tenofovir rispetto ai pazienti senza tenofovir.
Nello studio DAD non solo tenofovir ma anche abacavir, lopinavir/ritonavir e atazanavir/ritonavir sono stati associati ad alto rischio.
L'uso di strategie che potrebbero ridurre al minimo la tossicità renale deve essere studiato in particolare nella popolazione anziana con infezione da HIV.
Aumento del rischio di interazioni farmacologiche: una causa di preoccupazione negli anziani. L'invecchiamento aumenta le prescrizioni di polifarmaci per il trattamento e la prevenzione di comorbilità come malattie cardiovascolari, ipertensione o diabete. Uno dei problemi principali è il rischio di interazioni farmaco-farmaco nei pazienti anziani con infezione da HIV trattati con ART a causa della comune via del citocromo CYP450, condivisa dal farmaco ARV e dal farmaco per le comorbidità.
Il monitoraggio della concentrazione di questi farmaci non è facile nella pratica di routine. Date queste interazioni farmacologiche con potenziali gravi conseguenze cliniche, è fondamentale studiare strategie ART alternative con diversi percorsi di metabolizzazione, come il raltegravir.
Raltegravir e Doravirina: benefici e vantaggi in termini di tossicità. Complessivamente, i dati della letteratura hanno mostrato che raltegravir e doravirina sono due farmaci con elevata potenza antiretrovirale, anche in pazienti trattati con HIV con esperienza, con un ottimo profilo di tolleranza e senza interazioni farmacologiche attese tra i due farmaci. Deve essere valutata una nuova strategia di doppia terapia che combini doravirina + raltegravir somministrati una volta al giorno.
Nel contesto delle terapie duali, e come sfondo gli eccellenti risultati in termini di efficacia di doravirina più raltegravir (<2% di fallimento virologico (95% intervallo di confidenza da 0,3 a 5,0) alla settimana 96 su 165 partecipanti allo studio ETRAL), postuliamo Quello:
- L'associazione di raltegravir 1200 mg QD e doravirina 100 mg QD (DOR/RAL) manterrà la soppressione virale nei pazienti con infezione da HIV-1 con viremia soppressa in ART, con un tasso di fallimento virologico <12% in una popolazione di 100 pazienti
- DOR/RAL sarà associato a una robusta soppressione virale con un numero limitato di blip
- DOR/RAL sarà ben tollerato durante il periodo di studio
- La resistenza acquisita a doravirina o raltegravir sarà limitata in caso di fallimento virologico
- DOR/RAL presenterà un beneficio per i pazienti sui parametri metabolici e sui sintomi generali
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Yasmine Dudoit
- Numero di telefono: 33142164181
- Email: yasmine.dudoit@aphp.fr
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Christine Katlama, MD
- Numero di telefono: 33142160142
- Email: christine.katlama@aphp.fr
Luoghi di studio
-
-
Ile De France
-
Paris, Ile De France, Francia, 75013
- Reclutamento
- Christine KATLAMA
-
Contatto:
- Yasmine Dudoit
- Numero di telefono: 33142164181
- Email: yasmine.dudoit@aphp.fr
-
Contatto:
- Christine Katlama, MD
- Numero di telefono: 33142160142
- Email: christine.katlama@aphp.fr
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età ≥ 18 anni
- Pazienti con infezione documentata da HIV-1
- CD4 ≥ 200/mm3
- In regime ART combinato stabile con almeno 2 farmaci per almeno 6 mesi
- VL plasmatico di HIV-RNA ≤ 50 copie/mL durante gli ultimi 12 mesi prima della visita di screening (S-6/S-4), documentato da almeno 2 punti temporali con non più di un blip (definito come un VL plasmatico tra 51 e 200 copie/mL seguito da un VL plasmatico di HIV-RNA ≤ 50 copie/mL)
- Naive alla doravirina
Assenza di resistenza a doravirina* e/o raltegravir** (vedere l'elenco delle mutazioni di seguito)
- su tutti i genotipi di HIV con RT disponibile e sequenze geniche dell'integrasi che consentono l'interpretazione della resistenza in caso di precedente fallimento virologico
- o sul genotipo del DNA eseguito allo screening se il genotipo dell'HIV non è disponibile in caso di precedente fallimento virologico.
- Modulo di consenso informato firmato.
Paziente affiliato ad un regime di previdenza sociale. Solo per i pazienti francesi: soggetto iscritto o beneficiario di un programma di previdenza sociale (State Medical Aid o AME non è un programma di previdenza sociale).
Le mutazioni associate alla resistenza alla doravirina sono: V106A/M, Y188L, G190E/S, M230L, F227C, almeno 2 tra: A98G, L100I, K101E, V106I, E138K, Y181C/V, G190A o H221Y
- Le mutazioni associate alla resistenza a raltegravir sono: T66A/K, E92Q, G118R, F121Y, G140A/S Y143A/C/G/H/R/S, Q148E/G/H/K/R, V151L, N155H/S/T, E157Q, S230R, R263K, L74 F/I + V75I.
Criteri di esclusione:
- Assenza di sequenza RT e INI HIV disponibile (genotipi pregressi o fallimento dell'amplificazione del DNA allo screening)
- Coinfezione da HBV
- Emoglobina <9 g/dL
- Piastrine <80.000/mm3
- Clearance della creatinina <60 ml/min (MDRD)
- AST o ALT ≥5N
- DAA concomitante per la terapia anti-HCV
- Qualsiasi grave malattia concomitante
- Qualsiasi farmaco con potenziale interazione farmacologica con doravirina
- Trattamento concomitante con interferone, interleuchine o qualsiasi altra immunoterapia o chemioterapia
- Trattamento profilattico o curativo concomitante per un'infezione opportunistica
- Tutte le condizioni (uso di alcol, droghe, ecc.) giudicate dallo sperimentatore in grado di interferire con la conformità al protocollo dello studio, l'aderenza e/o la tolleranza al trattamento dello studio
- Soggetti in "sauvegarde de Justice" (protezione giudiziaria per temporanea e lieve diminuzione delle facoltà mentali o fisiche), o sotto tutela legale
- Soggetti che partecipano a un altro studio clinico che valuta diverse terapie e include un periodo di esclusione che è ancora in vigore durante la fase di screening
- Donne incinte o che allattano
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Altro: Commutazione ritardata
il mantenimento della loro ART attuale seguito da un passaggio a doravirina/raltegravir a W48 (gruppo di cambio ritardato).
|
Cambio immediato
Altri nomi:
|
Sperimentale: Cambio immediato
Passaggio immediato a doravirina/raltegravir
|
Cambio immediato
Altri nomi:
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Misurare l'efficacia virologica alla settimana 48 della doppia terapia con doravirina più raltegravir una volta al giorno per valutare l'efficacia della doppia terapia DORAL per mantenere il successo virologico fino alla settimana 48
Lasso di tempo: 48 settimane
|
Misura della carica virale plasmatica valutata mediante quantificazione dell'RNA utilizzando il sistema COBA 6800 (Roche)
|
48 settimane
|
Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Christine Katlama, MD, Pitié-Salpêtrière Hospital
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Infezioni da virus a RNA
- Malattie virali
- Infezioni
- Infezioni a trasmissione ematica
- Malattie trasmissibili
- Malattie sessualmente trasmissibili, virali
- Malattie trasmesse sessualmente
- Infezioni da lentivirus
- Infezioni da retroviridae
- Sindromi da deficit immunologico
- Malattie del sistema immunitario
- Malattie urogenitali
- Malattie genitali
- Infezioni da HIV
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfettivi
- Agenti antivirali
- Inibitori enzimatici
- Agenti anti-HIV
- Agenti antiretrovirali
- Inibitori dell'integrasi dell'HIV
- Inibitori dell'integrasi
- Raltegravir Potassio
Altri numeri di identificazione dello studio
- CREPATS 010
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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Helios SaludViiV HealthcareSconosciutoHIV | Infezione da HIV-1Argentina
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ANRS, Emerging Infectious DiseasesHopital Universitaire Robert-Debre; Institut de Recherche pour le Developpement; Centre Pasteur du Cameroun e altri collaboratoriSconosciutoHIV | Bambini non infetti da HIV | Bambini esposti all'HIVCamerun
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Midway Specialty Care CenterNon ancora reclutamentoInfezioni da HIV | HIV | Infezione da HIV-1Stati Uniti
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University of MinnesotaCompletatoInfezioni da HIV | HIV | ImmunodeficienzaStati Uniti
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Allegheny Singer Research Institute (also known...Attivo, non reclutanteInfezioni da HIV | Infezione da HIV-1 | Infezione da HIV IStati Uniti
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Fred Hutchinson Cancer CenterInstitute for the Development of AfricaCompletatoInfezioni da HIV | Coinfezione HIV-1 e HSV-2Camerun
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Prove cliniche su DORAVIRINA 100 MG [Pifeltro]
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JW PharmaceuticalCompletatoDisfunzione erettileCorea, Repubblica di
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