Un estudio de seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de CC-90011 en combinación con venetoclax y azacitidina en pacientes con leucemia mieloide aguda R/R y participantes sin tratamiento previo no elegibles para terapia intensiva

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

Todos los participantes (Partes I, II y III):

1. El participante debe comprender y firmar voluntariamente un Formulario de consentimiento informado (ICF) antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.

3. El participante debe tener una expectativa de vida proyectada de al menos 12 semanas. 4. El participante tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.

5. Los participantes deben tener los valores de laboratorio de referencia del protocolo requeridos 6. El participante tiene una función orgánica adecuada 7. El participante debe poder y estar dispuesto a someterse a hospitalización, hidratación y tratamiento con un agente reductor de ácido úrico antes de la primera dosis de venetoclax y durante Ciclo 1.

Parte I solamente:

8. Leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída o refractaria según la definición de la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y tiene ≥ 18 años de edad en el momento de firmar el ICF que no es elegible para recibir terapia intensiva adicional y:

1. No ha logrado una remisión completa (RC) o RC con recuperación hematológica incompleta (Cri) después de la inducción más reinducción con quimioterapia intensiva (regímenes que contienen antraciclina más citarabina) o 2 ciclos de terapia de baja intensidad (ya sea 2 ciclos del mismo régimen o 1 ciclo de 2 regímenes diferentes) O
2. Ha recaído de CR de terapia intensiva o de baja intensidad. Los participantes con una segunda recaída también son elegibles

Parte II y Parte III solamente:

9. Leucemia mieloide aguda (LMA) sin tratamiento previo confirmada histológicamente según la definición de la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008, incluida la LMA secundaria y la LMA relacionada con el tratamiento, y tiene ≥ 75 años de edad en el momento de firmar el ICF, o es ≥ 18 a 74 años en el momento de firmar el ICF con comorbilidades que impidan el uso de quimioterapia de inducción intensiva 10. El participante no ha recibido tratamiento previo para la AML con la excepción de hidroxiurea para tratar la hiperleucocitosis.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un participante de la inscripción:

Todos los participantes (Partes I, II y III):

1. Se sospecha o se ha comprobado que el participante tiene leucemia promielocítica aguda (APL) según la morfología, el inmunofenotipo, el ensayo molecular o el cariotipo.
2. El participante tiene una citogenética de riesgo favorable
3. Participantes con AML que pueden recibir terapia dirigida con un inhibidor de la tirosina quinasa 3 (FLT3) similar a fms.
4. El participante tiene o se sospecha que tiene compromiso activo del sistema nervioso central (SNC).
5. El participante tiene una infección activa no controlada, excepto los participantes con infección bajo tratamiento activo y controlada con antibióticos, antimicóticos o antivirales que son elegibles.
6. Participante con trasplante autólogo previo de células madre hematopoyéticas (HSCT) que, a juicio del investigador, no se ha recuperado por completo de los efectos del último trasplante (p. ej., efectos secundarios relacionados con el trasplante).
7. El participante tenía HSCT alogénico previo con acondicionamiento de intensidad estándar o reducida ≤ 6 meses antes de la dosificación.
8. Participantes en tratamiento inmunosupresor sistémico posterior al HSCT en el momento de la selección, o con enfermedad de injerto contra huésped (EICH) clínicamente significativa. Se permite el uso de esteroides tópicos para la EICH cutánea u ocular en curso.
9. El participante tiene complicaciones graves de la leucemia que ponen en peligro la vida inmediatamente, como infección diseminada/no controlada, sangrado no controlado, neumonía con hipoxia o shock y/o coagulación intravascular diseminada. El participante debe estar afebril durante al menos 72 horas.
10. Participantes que requieren tratamiento con inhibidores/inductores potentes o moderados de CYP3A.
11. El participante tiene tratamiento continuo con dosis terapéuticas crónicas de anticoagulantes.
12. El participante tiene antecedentes de cánceres secundarios concurrentes que requieren un tratamiento sistémico activo y continuo.
13. El participante tiene una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

14. El participante tiene el virus de la hepatitis B (VHB) activo crónico o el virus de la hepatitis C (VHC).

    1. El participante que es seropositivo debido a la vacunación contra el VHB es elegible.
    2. El participante que no tiene una infección viral activa y está bajo profilaxis adecuada contra la reactivación del VHB es elegible.
15. Se sabe que el participante tiene disfagia, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingestión o la absorción gastrointestinal de medicamentos administrados por vía oral.
16. El participante tiene función cardíaca deteriorada o enfermedades cardíacas clínicamente significativas
17. El participante ha consumido toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis de venetoclax hasta la última dosis de venetoclax.
18. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial efecto teratogénico y/o abortivo de esta terapia. Las madres que amamantan deben dejar de amamantar para ser elegibles debido al riesgo potencial de eventos adversos (AA) en un lactante.
19. El participante ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la desmetilasa 1A (LSD1) específico de lisina.
20. El participante tiene cualquier condición médica importante, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio.
21. El participante tiene alguna afección, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que lo coloca en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
22. El participante tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.
23. El participante recibió vacunas COVID-19 vivas dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

24. Los participantes que actualmente se encuentran en otros ensayos de intervención, incluidos los de COVID-19, no pueden participar en ensayos clínicos de BMS hasta que se alcance el período de lavado específico del protocolo. Si un participante del estudio ha recibido una vacuna contra el COVID-19 en investigación u otro producto en investigación diseñado para tratar o prevenir el COVID-19 antes de la selección, la inscripción debe retrasarse hasta que se estabilice el impacto biológico de la vacuna o el producto en investigación, según lo determinado por la discusión entre el Investigador y el Monitor Médico.

    Parte I solamente:

25. El participante recibió tratamiento previo con venetoclax para la AML, ya sea como monoterapia o en combinación con otros agentes.

    Parte II y Parte III solamente:

26. El participante había recibido tratamiento previo con un agente hipometilante (HMA) o quimioterapia por antecedentes de trastornos hematológicos. Se permite el tratamiento previo con hidroxiurea.
27. El participante ha recibido terapia anticancerosa sistémica (incluida la terapia en investigación), radioterapia o inmunoterapia < 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis de CC-90011.