Um estudo de segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar de CC-90011 em combinação com Venetoclax e azacitidina em leucemia mielóide aguda R/R e participantes virgens de tratamento não elegíveis para terapia intensiva

Critério de inclusão:

Os participantes devem atender aos seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

Todos os participantes (Partes I, II e III):

1. O participante deve compreender e assinar voluntariamente um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) antes da realização de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo.

3. O participante deve ter uma expectativa de vida projetada de pelo menos 12 semanas. 4. O participante tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.

5. Os participantes devem ter os valores laboratoriais de linha de base do protocolo exigidos 6. O participante tem função orgânica adequada 7. O participante deve ser capaz e disposto a se submeter à hospitalização, hidratação e tratamento com um agente redutor de ácido úrico antes da primeira dose de venetoclax e durante Ciclo 1.

Parte I apenas:

8. Leucemia mielóide aguda recidivante e/ou refratária (LMA), conforme definido pela Classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) e tem ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do ICF que não é elegível para receber terapia intensiva adicional e:

1. Falhou em ter uma remissão completa (CR) ou CR com recuperação hematológica incompleta (Cri) após indução mais reindução com quimioterapia intensiva (esquemas contendo antraciclina mais citarabina) ou 2 ciclos de terapia de baixa intensidade (ou 2 ciclos do mesmo regime ou 1 ciclo de 2 esquemas diferentes) OU
2. Teve recaída de RC de terapia intensiva ou de baixa intensidade. Os participantes com segunda recaída também são elegíveis

Apenas Parte II e Parte III:

9. Leucemia mielóide aguda (LMA) sem tratamento confirmado histologicamente, conforme definido pela Classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2008, incluindo LMA secundária e LMA relacionada à terapia, e tem ≥ 75 anos de idade no momento da assinatura do ICF, ou é ≥ 18 a 74 anos no momento da assinatura do TCLE com comorbidades que impeçam o uso de quimioterapia de indução intensiva 10. O participante não recebeu terapia anterior para LMA, com exceção de hidroxiureia para tratar hiperleucocitose.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá o participante da inscrição:

Todos os participantes (Partes I, II e III):

1. O participante é suspeito ou comprovado de ter leucemia promielocítica aguda (APL) com base na morfologia, imunofenótipo, ensaio molecular ou cariótipo.
2. O participante tem citogenética de risco favorável
3. Participantes com LMA que podem receber terapia dirigida por inibidor de tirosina quinase 3 (FLT3) semelhante a fms.
4. O participante tem ou é suspeito de ter envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC).
5. O participante tem uma infecção ativa e não controlada, exceto os participantes com infecção sob tratamento ativo e controlados com antibióticos, antifúngicos ou antivirais.
6. Participante com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) que, na opinião do investigador, não se recuperou totalmente dos efeitos do último transplante (por exemplo, efeitos colaterais relacionados ao transplante).
7. O participante teve HSCT alogênico anterior com condicionamento de intensidade padrão ou reduzida ≤ 6 meses antes da dosagem.
8. Participantes em terapia imunossupressora sistêmica pós-TCTH no momento da triagem, ou com doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) clinicamente significativa. O uso de esteroides tópicos para pele ou GVHD ocular em curso é permitido.
9. O participante tem complicações graves de leucemia com risco de vida imediato, como infecção disseminada/descontrolada, sangramento descontrolado, pneumonia com hipóxia ou choque e/ou coagulação intravascular disseminada. O participante deve estar afebril por pelo menos 72 horas.
10. Participantes que necessitam de tratamento com inibidores/indutores fortes ou moderados do CYP3A.
11. O participante tem tratamento contínuo com dosagem terapêutica crônica de anticoagulantes.
12. O participante tem um histórico de cânceres secundários concomitantes que requerem tratamento sistêmico ativo e contínuo.
13. O participante tem infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

14. O participante conhece o vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) ativo crônico.

    1. O participante que é soropositivo devido à vacinação HBV é elegível.
    2. O participante que não tem infecção viral ativa e está sob profilaxia adequada contra a reativação do HBV é elegível.
15. Sabe-se que o participante tem disfagia, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.
16. O participante tem função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas
17. O participante consumiu toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola dentro de 3 dias antes da primeira dose de venetoclax até a última dose de venetoclax.
18. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial efeito teratogênico e/ou abortivo desta terapia. As mães que amamentam devem interromper a amamentação para serem elegíveis devido ao risco potencial de eventos adversos (EAs) em um lactente.
19. O participante teve tratamento anterior com um inibidor específico da lisina demetilase 1A (LSD1).
20. O participante tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o participante de participar do estudo.
21. O participante tem qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que colocam o participante em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
22. O participante tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
23. O participante recebeu vacinas vivas contra COVID-19 dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo

24. Os participantes atualmente em outros ensaios intervencionais, incluindo aqueles para COVID-19, não podem participar de ensaios clínicos de BMS até que o período de washout específico do protocolo seja alcançado. Se um participante do estudo recebeu uma vacina experimental contra COVID-19 ou outro produto experimental desenvolvido para tratar ou prevenir a COVID-19 antes da triagem, a inscrição deve ser adiada até que o impacto biológico da vacina ou produto experimental seja estabilizado, conforme determinado por discussão entre o Investigador e o Monitor Médico.

    Parte I apenas:

25. O participante teve tratamento anterior com venetoclax para LMA, seja como monoterapia ou em combinação com outros agentes.

    Apenas Parte II e Parte III:

26. O participante teve tratamento prévio com agente hipometilante (HMA) ou quimioterapia para distúrbios hematológicos antecedentes. O tratamento prévio com hidroxiureia é permitido.
27. O participante recebeu terapia anticancerígena sistêmica (incluindo terapia experimental), radioterapia ou imunoterapia < 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose de CC-90011.