Une étude d'innocuité, de tolérabilité et d'efficacité préliminaire du CC-90011 en association avec le vénétoclax et l'azacitidine dans la leucémie myéloïde aiguë R/R et les participants naïfs de traitement non éligibles au traitement intensif

Critère d'intégration:

Les participants doivent satisfaire aux critères suivants pour être inscrits à l'étude :

Tous les participants (Parties I, II et III) :

1. Le participant doit comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé (ICF) avant toute évaluation/procédure liée à l'étude.

3. Le participant doit avoir une espérance de vie projetée d'au moins 12 semaines. 4. Le participant a un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.

5. Les participants doivent avoir les valeurs de laboratoire de base du protocole requises 6. Le participant a une fonction organique adéquate 7. Le participant doit être capable et disposé à subir une hospitalisation, une hydratation et un traitement avec un agent réducteur d'acide urique avant la première dose de vénétoclax et pendant Cycle 1.

Première partie uniquement :

8. Leucémie myéloïde aiguë (LAM) récidivante et/ou réfractaire telle que définie par la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et âgée de ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF qui n'est pas éligible pour recevoir un traitement intensif supplémentaire et :

1. N'a pas eu de rémission complète (RC) ou de RC avec récupération hématologique incomplète (Cri) après induction plus réinduction avec chimiothérapie intensive (schémas contenant de l'anthracycline plus cytarabine) ou 2 cycles de traitement de faible intensité (soit 2 cycles du même schéma, soit 1 cycle de 2 régimes différents) OU
2. A rechuté d'une RC à la suite d'un traitement intensif ou de faible intensité. Les participants avec une deuxième rechute sont également éligibles

Partie II et partie III uniquement :

9. Leucémie aiguë myéloïde (LAM) confirmée histologiquement, telle que définie par la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2008, y compris la LMA secondaire et la LMA liée au traitement, et âgée de ≥ 75 ans au moment de la signature de l'ICF, ou ≥ 18 à 74 ans au moment de la signature de l'ICF avec des comorbidités excluant l'utilisation d'une chimiothérapie d'induction intensive 10. Le participant n'a pas reçu de traitement antérieur pour la LMA, à l'exception de l'hydroxyurée pour traiter l'hyperleucocytose.

Critère d'exclusion:

La présence de l'un des éléments suivants exclura un participant de l'inscription :

Tous les participants (Parties I, II et III) :

1. Le participant est suspecté ou avéré avoir une leucémie promyélocytaire aiguë (APL) sur la base de la morphologie, de l'immunophénotype, du test moléculaire ou du caryotype.
2. Le participant a une cytogénétique de risque favorable
3. Participants atteints de LMA susceptibles de recevoir un traitement dirigé par un inhibiteur de la tyrosine kinase 3 (FLT3) de type fms.
4. Le participant a ou est soupçonné d'avoir une atteinte active du système nerveux central (SNC).
5. Le participant a une infection active et non contrôlée, sauf si les participants atteints d'une infection sous traitement actif et contrôlés avec des antibiotiques, des antifongiques ou des antiviraux sont éligibles.
6. Participant ayant déjà subi une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) qui, de l'avis de l'investigateur, ne s'est pas complètement remis des effets de la dernière greffe (par exemple, effets secondaires liés à la greffe).
7. Le participant avait déjà eu une GCSH allogénique avec conditionnement standard ou à intensité réduite ≤ 6 mois avant l'administration.
8. Participants sous traitement immunosuppresseur systémique après HSCT au moment du dépistage, ou avec une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) cliniquement significative. L'utilisation de stéroïdes topiques pour la GVHD cutanée ou oculaire en cours est autorisée.
9. Le participant présente des complications graves et potentiellement mortelles de la leucémie telles qu'une infection disséminée/incontrôlée, un saignement incontrôlé, une pneumonie avec hypoxie ou choc et/ou une coagulation intravasculaire disséminée. Le participant doit être apyrétique pendant au moins 72 heures.
10. Participants nécessitant un traitement avec des inhibiteurs/inducteurs puissants ou modérés du CYP3A.
11. Le participant suit un traitement continu avec une dose thérapeutique chronique d'anticoagulants.
12. Le participant a des antécédents de cancers secondaires concomitants nécessitant un traitement systémique actif et continu.
13. Le participant a une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

14. Le participant a connu le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) actif chronique.

    1. Le participant qui est séropositif en raison de la vaccination contre le VHB est éligible.
    2. Le participant qui n'a pas d'infection virale active et qui est sous prophylaxie adéquate contre la réactivation du VHB est éligible.
15. Le participant est connu pour avoir une dysphagie, un syndrome de l'intestin court, une gastroparésie ou d'autres conditions qui limitent l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale.
16. Le participant a une fonction cardiaque altérée ou des maladies cardiaques cliniquement significatives
17. Le participant a consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou des caramboles dans les 3 jours précédant la première dose de vénétoclax jusqu'à la dernière dose de vénétoclax.
18. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison de l'effet tératogène et/ou abortif potentiel de cette thérapie. Les mères qui allaitent doivent arrêter d'allaiter afin d'être éligibles en raison du risque potentiel d'événements indésirables (EI) chez un nourrisson.
19. Le participant a déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de la déméthylase 1A (LSD1) spécifique de la lysine.
20. Le participant a une condition médicale importante, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui l'empêcherait de participer à l'étude.
21. Le participant a une condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, ce qui expose le participant à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
22. Le participant a une condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
23. Le participant a reçu des vaccins COVID-19 vivants dans les 30 jours précédant le début du traitement de l'étude

24. Les participants actuellement à d'autres essais interventionnels, y compris ceux pour COVID-19, ne peuvent pas participer aux essais cliniques de BMS tant que la période de sevrage spécifique au protocole n'est pas atteinte. Si un participant à l'étude a reçu un vaccin expérimental COVID-19 ou un autre produit expérimental conçu pour traiter ou prévenir le COVID-19 avant le dépistage, l'inscription doit être retardée jusqu'à ce que l'impact biologique du vaccin ou du produit expérimental soit stabilisé, tel que déterminé par la discussion entre l'Investigateur et le Moniteur Médical.

    Première partie uniquement :

25. Le participant avait déjà reçu un traitement par vénétoclax pour la LAM, soit en monothérapie, soit en association avec d'autres agents.

    Partie II et partie III uniquement :

26. Le participant avait déjà reçu un traitement avec un agent hypométhylant (HMA) ou une chimiothérapie pour des troubles hématologiques antérieurs. Un traitement préalable par l'hydroxyurée est autorisé.
27. Le participant a reçu un traitement anticancéreux systémique (y compris un traitement expérimental), une radiothérapie ou une immunothérapie <14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant la première dose de CC-90011.