Uno studio preliminare di sicurezza, tollerabilità ed efficacia di CC-90011 in combinazione con Venetoclax e Azacitidina nella leucemia mieloide acuta R/R e nei partecipanti naïve al trattamento non idonei alla terapia intensiva

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri per essere iscritti allo studio:

Tutti i partecipanti (Parti I, II e III):

1. Il partecipante deve comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato (ICF) prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.

3. Il partecipante deve avere un'aspettativa di vita prevista di almeno 12 settimane. 4. Il partecipante ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2.

5. I partecipanti devono avere i valori di laboratorio di riferimento del protocollo richiesti 6. Il partecipante ha una funzione organica adeguata 7. Il partecipante deve essere in grado e disposto a sottoporsi a ricovero, idratazione e trattamento con un agente che riduce l'acido urico prima della prima dose di venetoclax e durante Ciclo 1.

Solo parte I:

8. Leucemia mieloide acuta recidivante e/o refrattaria (AML) come definita dalla Classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ed è ≥ 18 anni di età al momento della firma dell'ICF che non sono idonei a ricevere ulteriore terapia intensiva e:

1. Non è riuscita ad avere una remissione completa (CR) o CR con recupero ematologico incompleto (Cri) dopo induzione più reinduzione con chemioterapia intensiva (regimi contenenti antraciclina più citarabina) o 2 cicli di terapia a bassa intensità (2 cicli dello stesso regime o 1 ciclo di 2 diversi regimi) OPPURE
2. Ha avuto una ricaduta dalla CR da terapia intensiva o a bassa intensità. Sono ammissibili anche i partecipanti con una seconda ricaduta

Solo Parte II e Parte III:

9. Leucemia mieloide acuta (LMA) confermata istologicamente naïve al trattamento come definita dalla classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2008, inclusa la LMA secondaria e l'AML correlata alla terapia, ed è di età ≥ 75 anni al momento della firma dell'ICF, o è ≥ 18-74 anni al momento della firma dell'ICF con comorbidità che precludono l'uso della chemioterapia di induzione intensiva 10. - Il partecipante non ha ricevuto una precedente terapia per l'AML ad eccezione dell'idrossiurea per il trattamento dell'iperleucocitosi.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno dei seguenti elementi escluderà un partecipante dall'iscrizione:

Tutti i partecipanti (Parti I, II e III):

1. Si sospetta o si prova che il partecipante abbia la leucemia promielocitica acuta (APL) in base a morfologia, immunofenotipo, analisi molecolare o cariotipo.
2. Il partecipante ha una citogenetica a rischio favorevole
3. - Partecipanti con AML che possono ricevere una terapia diretta con un inibitore della tirosina chinasi 3 (FLT3) simile a fms.
4. - Il partecipante ha o è sospettato di avere un coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC).
5. - Il partecipante ha un'infezione attiva e incontrollata, ad eccezione dei partecipanti con infezione in trattamento attivo e controllati con antibiotici, antimicotici o antivirali.
6. - Partecipante con precedente trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) che, a giudizio dello sperimentatore, non si è completamente ripreso dagli effetti dell'ultimo trapianto (ad esempio, effetti collaterali correlati al trapianto).
7. - Il partecipante ha avuto un precedente trapianto allogenico con condizionamento di intensità standard o ridotta ≤ 6 mesi prima della somministrazione.
8. - Partecipanti in terapia immunosoppressiva sistemica dopo l'HSCT al momento dello screening o con malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente significativa. È consentito l'uso di steroidi topici per la GVHD cutanea o oculare in corso.
9. - Il partecipante presenta gravi complicazioni di leucemia immediate potenzialmente letali come infezione disseminata/non controllata, sanguinamento incontrollato, polmonite con ipossia o shock e/o coagulazione intravascolare disseminata. Il partecipante deve essere afebbrile per almeno 72 ore.
10. - Partecipanti che richiedono un trattamento con inibitori/induttori del CYP3A forti o moderati.
11. - Il partecipante ha un trattamento in corso con dosaggio cronico e terapeutico di anticoagulanti.
12. - Il partecipante ha una storia di tumori secondari concomitanti che richiedono un trattamento sistemico attivo e in corso.
13. Il partecipante ha conosciuto l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

14. Il partecipante ha conosciuto il virus dell'epatite B cronico attivo (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV).

    1. Il partecipante che è sieropositivo a causa della vaccinazione HBV è idoneo.
    2. Il partecipante che non ha un'infezione virale attiva ed è sottoposto a un'adeguata profilassi contro la riattivazione dell'HBV è idoneo.
15. - Il partecipante è noto per avere disfagia, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale.
16. - Il partecipante ha una funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative
17. Il partecipante ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti la prima dose di venetoclax fino all'ultima dose di venetoclax.
18. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del potenziale effetto teratogeno e/o abortivo di questa terapia. Le madri che allattano devono interrompere l'allattamento al seno per essere idonee a causa del potenziale rischio di eventi avversi (AE) in un lattante.
19. - Il partecipante ha avuto un precedente trattamento con un inibitore della demetilasi 1A (LSD1) specifico della lisina.
20. - Il partecipante presenta condizioni mediche significative, anomalie di laboratorio o malattie psichiatriche che impedirebbero al partecipante di partecipare allo studio.
21. - Il partecipante presenta qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che pone il partecipante a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
22. - Il partecipante ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dallo studio.
23. Il partecipante ha ricevuto vaccini COVID-19 vivi entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

24. I partecipanti attualmente ad altri studi interventistici, compresi quelli per COVID-19, non possono partecipare a studi clinici sul BMS fino al raggiungimento del periodo di washout specifico del protocollo. Se un partecipante allo studio ha ricevuto un vaccino COVID-19 sperimentale o altro prodotto sperimentale progettato per trattare o prevenire COVID-19 prima dello screening, l'arruolamento deve essere ritardato fino a quando l'impatto biologico del vaccino o del prodotto sperimentale non si sarà stabilizzato, come determinato dalla discussione tra l'investigatore e il monitor medico.

    Solo parte I:

25. Il partecipante era stato precedentemente trattato con venetoclax per AML, sia come monoterapia che in combinazione con altri agenti.

    Solo Parte II e Parte III:

26. - Il partecipante aveva ricevuto un precedente trattamento con agente ipometilante (HMA) o chemioterapia per disturbi ematologici antecedenti. È consentito un precedente trattamento con idrossiurea.
27. - Il partecipante ha ricevuto terapia antitumorale sistemica (compresa la terapia sperimentale), radioterapia o immunoterapia < 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose di CC-90011.