ERAS-801 para el tratamiento de glioblastoma o astrocitoma de grado IV de tipo salvaje resecable y progresivo o recurrente con una amplificación o mutación EGFR, ERAS801-SARG (ERAS801-SARG)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener 18 años de edad o mayores el día de la firma de consentimiento informado
• Los pacientes deben tener un glioblastoma/astrocitoma de Grado IV de la Organización Mundial de la Salud Surgicamente Accesible Histológicamente accesible (OMS), que es progresivo o recurrente después de la radioterapia +/- quimioterapia
• La muestra de tumor del paciente debe tener IDH de tipo salvaje con evidencia de mutación/amplificación de EGFR mediante un ensayo de laboratorio de mejora de laboratorio clínico (CLIA)
• Los pacientes pueden no haber tenido más de dos recurrencias previas
• El paciente debe ser capaz de tolerar las resonancias magnéticas. Las IRM de inscripción previa al estudio deben estar disponibles para la revisión central, incluida al menos la exploración previa a la progresión inmediata y el escaneo que demuestra la progresión. Los pacientes deben tener un glioma progresivo o recurrente de alta calidad, medible, con imágenes de resonancia magnética progresiva o recurrente que mejora el contraste o la resonancia magnética.

• Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad grave de la terapia previa. Se requiere que los siguientes intervalos de tratamientos anteriores sean elegibles:

  • 12 semanas a partir de la finalización de la radiación
  • 6 semanas de una quimioterapia con nitrosouteo
  • 3 semanas de una quimioterapia no nitrosoeurea
  • 4 semanas de cualquier agente de investigación (no de la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA])
  • 4 semanas desde el último tratamiento con bevacizumab
  • 2 semanas a partir de la administración de un agente no citotóxico, aprobado por la FDA que no sea bevacizumab (por ejemplo, hidroxicloroquina, etc.)
  • 1 semana de los campos de tratamiento de tumores

• Los pacientes deben someterse a una cirugía que se indica clínicamente según lo determine sus proveedores de atención. Los pacientes deben ser elegibles para la resección quirúrgica de acuerdo con los siguientes criterios:

  • Expectativa de que el cirujano pueda resecar al menos 500 mg de tumor de mejorar el tumor y 100 mg del tumor no mejorado con bajo riesgo de inducir lesiones neurológicas
• El tejido integrado de parafina debe estar disponible de la resección quirúrgica inicial en el diagnóstico (antes de cualquier tratamiento). Se solicita la siguiente cantidad de tejido: 1 bloqueo de tejido integrado por formalina, parafina (FFPE) (preferido) o tasanes de 30 FFPE sin tincar (5 µm de espesor)
• Los pacientes deben tener un estado de rendimiento de Karnofsky ≥ 60% (es decir, el paciente debe poder cuidarse a sí mismo con la ayuda ocasional de los demás)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/ul
• Plaquetas ≥ 100,000/ul

• Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL o ≥ 5.6 mmol/L

  • Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos empaquetados (PRBC) en las últimas 2 semanas

• Creatinina ≤ 1 x Límite superior de la eliminación de creatinina normal (ULN) o medida o calculada ≥ 30 ml/min para participante con niveles de creatinina> 1 x Uln institucional (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de creatinina o aclaración de creatinina [CRCL])))

  • El aclaramiento de creatinina (CRCL) debe calcularse por estándar institucional
• Bilirrubina total ≤ 1.5 x Uln a menos que con el síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa oxaloacética glutámica sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa pirúvica glutámica sérica [SGPT]) ≤ 3 X Uln
• Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1.5 x Uln a menos que el participante reciba terapia anticoagulante siempre que PT o APTT estén dentro del rango terapéutico del uso intendido de anticoagulantes
• Los pacientes deben haber dejado la fracción de eyección ventricular (FEVI) dentro de los límites institucionales normales dentro de los 21 días posteriores al tratamiento inicial
• Los pacientes deben tener un electrocardiograma de 12 derivaciones realizado dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento, comenzar con el intervalo QT corregido por fórmula de Fridericia (QTCF) <450 ms
• Los pacientes deben poder proporcionar consentimiento informado por escrito
• Las mujeres de potencial de férula deben tener una prueba negativa de orina o embarazo en suero 7 días antes de la primera dosis
• Las mujeres de potencial de maternidad y los hombres deben aceptar utilizar el método de anticoncepción adecuado para la duración de la participación del estudio y durante 30 días después de la última dosis de fármaco de estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar la anticoncepción adecuada antes del estudio, durante la duración de la participación del estudio, y durante 4 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Los pacientes no deben tener malignidad concurrente, excepto el carcinoma de células basales o escamosas tratadas curativamente de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino, el seno o la vejiga. Los pacientes con tumores malignos anteriores deben estar libres de enfermedades durante> tres años
• Los pacientes deben poder tragar medicamentos por vía oral

Criterios de exclusión:

• Es posible que los participantes no reciban ningún otro agente de investigación
• Los participantes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ERAS-801 no son elegibles
• Los participantes con terapia previa con inhibidores de EGFR no son elegibles porque el tratamiento con inhibidores de la quinasa EGFR u otros agentes dirigidos a EGFR tiene el potencial de agotar el tumor de las poblaciones de células mutantes amplificadas por EGFR o EGFR y confundir la evaluación de los efectos ERAS-801 en los participantes
• Los participantes en fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) no son elegibles para el tratamiento en este protocolo. Los pacientes pueden estar en fármacos antiepilépticos que no inducen enzima o no tomar ningún fármaco antiepiléptico. Los pacientes previamente tratados con EIAED pueden inscribirse si han estado fuera del EIAED durante 10 días o más antes de la primera dosis de ERAS-801
• Los participantes no deben tener evidencia de disfunción hematológica, renal o hepática significativa
• Los participantes no deben tener evidencia de hemorragia intracraneal significativa

• Los participantes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa incluyen, entre otros::

  • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del medicamento del estudio
  • Arritmia cardíaca clínicamente significativa
  • QTCF prolongado> 450 ms
  • Hipertensión no controlada (persistente): presión arterial sistólica> 180 mmHg; presión arterial diastólica> 100 mmHg
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association Clase III-IV)
  • Uso de marcapasos
  • Embolia pulmonar <30 días
• Los participantes con enfermedad intercurrente no controlada que incluyen, entre otras, infección continua o activa, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos de estudio, no son elegibles
• Las mujeres embarazadas se excluyen de este estudio porque ERAS-801 tiene un potencial desconocido para efectos teratogénicos o de abortos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes de enfermería secundarios al tratamiento de la madre con ERAS-801, la lactancia debe suspenderse si la madre es tratada con ERAS-801
• Los participantes que actualmente usan o anticipan la necesidad de usar medicamentos, alimentos o suplementos herbales que se sabe que son inductores o inhibidores de CYP3A4, CYP2C8 y/o CYP2D6 y los sustratos de glucoproteína P (P-GP) dentro de los 10 días posteriores a la inscripción de estudio.
• Los participantes que tienen una enfermedad hepática o biliar de terapia contra la terapia contra la terapia antiviral no son elegibles (con la excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, válvulas asintomáticas, metástasis hepáticas del tumor cerebral primario o enfermedad hepática crónica estable por evaluación del investigador)
• Pacientes con afecciones gastrointestinales que pueden afectar la administración/absorción confiable de medicamentos, incluida la dificultad para tragar/incapaz de tragar píldoras; Síndrome de malabsorción; Náuseas refractarias y vómitos, enfermedad gastrointestinal crónica (IG) o resección intestinal significativa previa con secuelas clínicamente significativas no son elegibles
• Los participantes que reciben inhibidores de P-gp no son elegibles
• Los pacientes que conocen trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interfieran con la cooperación con los requisitos del juicio no son elegibles