ERAS-801 til behandling af resektabel og progressiv eller tilbagevendende IDH-vildtype Grad IV Glioblastoma eller Astrocytoma med en EGFR-amplifikation eller mutation, Eras801-Sarg-forsøg (ERAS801-SARG)

Inkluderingskriterier:

• Patienter skal være 18 år eller ældre på dagen for underskrivelsen af informeret samtykke
• Patienter skal have histologisk bevist kirurgisk tilgængelig Verdenssundhedsorganisation (WHO) klasse IV glioblastoma/astrocytoma, som er progressiv eller tilbagevendende efter strålebehandling +/- kemoterapi
• Patienttumorprøve skal have vildtype IDH med bevis for EGFR-mutation/amplifikation ved klinisk laboratorieforbedringslov (CLIA) -certificeret laboratorieassay
• Patienter har måske ikke haft mere end to forudgående tilbagefald
• Patienten skal være i stand til at tolerere MRI'er. MRI'er for tilmelding af tilmelding skal være tilgængelig til central gennemgang, herunder i det mindste den øjeblikkelige scanning inden for progression og scanningen, der demonstrerer progression. Patienter skal have målbare, af Rano, supratentorial kontrastforstærkende progressiv eller tilbagevendende gliom med høj kvalitet ved MR-billeddannelse inden for 7 dage efter start af behandlingen

• Patienter skal være kommet sig efter alvorlig toksicitet af forudgående terapi. Følgende intervaller fra tidligere behandlinger skal være berettiget:

  • 12 uger efter afslutningen af strålingen
  • 6 uger fra en nitrosourea -kemoterapi
  • 3 uger fra en ikke-nitrosourea kemoterapi
  • 4 uger fra enhver undersøgelse (ikke fødevare- og lægemiddeladministration [FDA] -godkendte) agenter
  • 4 uger fra den sidste behandling med bevacizumab
  • 2 uger fra administration af et ikke-cytotoksisk, FDA-godkendt middel andet end bevacizumab (f.eks. Hydroxychlorokin osv.)
  • 1 uge fra tumorbehandlingsfelterne

• Patienter skal gennemgå en operation, der er klinisk indikeret som bestemt af deres plejeudbydere. Patienter skal være berettiget til kirurgisk resektion i henhold til følgende kriterier:

  • Forventning om, at kirurgen kan resektere mindst 500 mg tumor fra at forbedre tumoren og 100 mg fra ikke-forbedring af tumor med lav risiko for at inducere neurologisk skade
• Paraffinindlejret væv skal være tilgængeligt fra initial kirurgisk resektion ved diagnose (inden enhver behandling). Følgende mængde væv anmodes om: 1 formalin-fixed, paraffin indlejret (FFPE) vævsblok (foretrukket) eller 30 FFPE ustainede objektglas (5 um tyk)
• Patienter skal have en Karnofsky -præstationsstatus ≥ 60% (dvs. patienten skal være i stand til at pleje sig selv med lejlighedsvis hjælp fra andre)
• Absolut Neutrophil Count (ANC) ≥ 1000/UL
• Blodplader ≥ 100.000/ul

• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl eller ≥ 5,6 mmol/l

  • Kriterier skal være opfyldt uden erythropoietin -afhængighed og uden pakket røde blodlegemer (PRBC) transfusion inden for de sidste 2 uger

• Kreatinin ≤ 1 x øvre grænse for normal (ULN) eller målt eller beregnet kreatinin -clearance ≥ 30 ml/min for deltager med kreatininniveauer> 1 x institutionel ULN (glomerulær filtreringshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatinine clearance [CRCL])

  • Creatinine clearance (CRCL) skal beregnes pr. Institutionel standard
• Total Bilirubin ≤ 1,5 x Uln, medmindre med Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferase (AST) (serum glutamisk oxaloedstisk transaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serum glutamisk pyruvisk transaminase [Sgpt]) ≤ 3 x uln
• International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤ 1,5 x Uln, medmindre deltager
• Patienter skal have venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) inden for normale institutionelle grænser inden for 21 dage efter start af behandlingen
• Patienter skal have et 12-bly elektrokardiogram udført inden for 2 uger efter behandlingen starter med Fridericias formelkorrigerede QT-interval (QTCF) <450 msek
• Patienter skal være i stand til at give skriftligt informeret samtykke
• Kvinder af fødedygtige potentiale skal have en negativ urin eller serum graviditetstest 7 dage før den første dosis
• Kvinder af fødedygtige potentiale og mænd skal blive enige om at bruge tilstrækkelig metode til prævention i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af studiemedicin. Skulle en kvinde blive gravid eller mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også blive enige om at bruge tilstrækkelig prævention inden undersøgelsen, i varigheden af undersøgelsesdeltagelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af studiemedicin
• Patienter må ikke have nogen samtidig malignitet undtagen kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller karcinomet in situ af livmoderhalsen, brystet eller blæren. Patienter med tidligere maligniteter skal være sygdomsfrie i> tre år
• Patienter skal være i stand til at sluge medicin gennem munden

Ekskluderingskriterier:

• Deltagerne modtager muligvis ikke andre undersøgelsesagenter
• Deltagere med en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemiske eller biologiske sammensætning som ERAS-801, er ikke berettigede
• Deltagere med forudgående terapi med EGFR-hæmmere er ikke berettigede, fordi behandling med EGFR-kinaseinhibitorer eller andre EGFR-målrettede midler har potentialet til at udtømme tumoren af EGFR-amplificerede eller EGFR-mutante cellepopulationer og forvirre evalueringen af ERAS-801-effekter på deltagere
• Deltagere på enzyminducerende anti-epileptiske lægemidler (EIAED) er ikke berettigede til behandling på denne protokol. Patienter kan være på ikke-enzyminducerende anti-epileptiske lægemidler eller ikke tage nogen anti-epileptiske lægemidler. Patienter, der tidligere blev behandlet med EIAED, kan tilmeldes, hvis de har været væk fra EIAED i 10 dage eller mere før den første dosis af ERAS-801
• Deltagerne må ikke have bevis for betydelig hæmatologisk, nyre eller leverdysfunktion
• Deltagerne må ikke have bevis for betydelig intrakraniel blødning

• Deltagere med klinisk signifikant hjerte -kar -sygdom inklusive, men ikke begrænset til:

  • Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for de 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesmedicin
  • Klinisk signifikant hjertearytmi
  • Langvarig QTCF> 450 ms
  • Ukontrolleret (vedvarende) hypertension: systolisk blodtryk> 180 mmHg; Diastolisk blodtryk> 100 mmHg
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Class III-IV)
  • Brug af pacemaker
  • Lungeemboli <30 dage
• Deltagere med ukontrolleret intercurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, løbende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelsen af undersøgelseskravene, ikke er berettigede
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ERAS-801 har ukendt potentiale for teratogene eller abortfacients-effekter. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos sygeplejebørn, der er sekundært til behandling af moderen med ERAS-801, skal amning afbrydes, hvis moren behandles med ERAS-801
• Deltagere, der i øjeblikket bruger eller foregrinder, skal bruge stoffer, mad eller urtetilskud, der vides at være stærke eller moderate inducerere eller hæmmere af CYP3A4, CYP2C8 og/eller CYP2D6 og P-glycoprotein (P-GP) under 10 dage efter tilmelding
• Deltagere, der har akutte eller i øjeblikket aktive/kræver anti-viral terapi lever eller galdesygdom, er ikke berettigede (med undtagelse af patienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske gallesten, levermetastaser fra den primære hjernesvulst eller stabil kronisk leversygdom pr. Undersøgelsesvurdering)
• Patienter med gastrointestinale tilstande, der kan påvirke pålidelig administration/absorption af medicin, herunder vanskeligheder med at sluge/ude af stand til at sluge piller; Malabsorptionssyndrom; ildfast kvalme og opkast, kronisk gastrointestinal (GI) sygdom eller tidligere signifikant tarmresektion med klinisk signifikante følger er ikke berettigede
• Deltagere, der modtager P-gp-hæmmere
• Patienter, der har kendt psykiatriske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget, er ikke berettigede