Tutkimus BL-B01D1:stä, SI-B003:sta ja BL-B01D1+SI-B003:sta toistuvan tai metastaattisen kohdunkaulasyövän ja muiden gynekologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kaikki koehenkilöt osallistuivat tutkimukseen vapaaehtoisesti ja allekirjoittivat tietoisen suostumuksen;
2. Naiset, joiden ikä on ≥18 vuotta ja ≤75 vuotta;
3. Odotettu eloonjäämisaika ≥3 kuukautta;
4. ECOG 0-1;

5. Toistuva tai etäpesäkkeinen kohdunkaulan syöpä ja muut gynekologiset pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien mutta ei rajoittuen kohdunkaulan syöpään, kohdun limakalvosyöpään, munasarjasyöpään, munanjohdinsyöpään), jotka on vahvistettu histopatologialla ja/tai sytologialla tavanomaisen hoidon epäonnistumisen tai sietämättömyyden jälkeen tai joille ei tällä hetkellä ole standardihoitoa saatavilla:

   1. Kohortti_A, kohortti_C potilaat, joille standardihoito on aiemmin epäonnistunut tai jotka eivät siedä sitä tai joilla ei tällä hetkellä ole standardihoitoa: 1) kohdunkaulan tai endometriumin syöpä (tai PD-1/PD-L1-immunoterapia kelvollisille potilaille, kuten MSI-H) ja jotka eivät ole kelvollisia leikkaus tai sädehoito; 2) epiteelin munasarjasyöpä, munanjohdinsyöpä tai primaarinen peritoneaalisyöpä; Potilaat, joilla on platinaresistentti relapsi (< 6 kuukautta relapsin tai etenemisen ja edellisen platinapohjaisen hoito-ohjelman viimeisen (vähintään 4 syklin) välillä), jotka eivät olleet saaneet standardihoitoa vähintään kahden hoitosarjan jälkeen (joihin voi kuulua potilaita, joilla on BRCA-mutaatio tai HRD-positiivinen, jolle PARP-estäjähoito epäonnistui) täytti jonkin seuraavista kriteereistä. Tai potilaat, joilla on platinaherkkä relapsi ja joiden standardihoito ei ole epäonnistunut (≥ 6 kuukautta relapsin tai etenemisen ja vähintään neljän edellisen syklin viimeisen platinapohjaisen kemoterapian välillä) vähintään kolmen hoitosarjan jälkeen (johon voi kuulua potilaita, joilla on BRCA-mutaatio tai HRD-positiiviset, joille PARP-estäjähoito ei ole epäonnistunut). Huomautus: Sairauden eteneminen tai uusiutuminen edellyttää todisteita radiografisesta tai kliinisestä etenemisestä (esim. sytologinen raportti uudesta askitesista tai pleuraeffuusiota). Pelkästään CA125-arvon nousua ei voida käyttää taudin etenemisen tai uusiutumisen kriteerinä.
   2. Kohortin_B potilaat, jotka eivät ole saaneet vähintään yhtä aikaisempaa standardihoitoa tai eivät ole sietäneet sitä tai eivät ole saaneet nykyistä standardihoitoa; Hoidon epäonnistuminen määriteltiin taudin etenemiseksi systeemisen antituumorihoidon aikana tai sen jälkeen.

   Suvaitsemattomuudella tarkoitetaan sitä, että potilaat kieltäytyvät jatkamasta alkuperäistä hoitoa asteen 3–4 haittavaikutusten vuoksi tavanomaisen hoidon jälkeen.

   Huomautus: Toistumista tai taudin etenemistä 6 kuukauden sisällä viimeisen multimodaalihoidon kemoterapian jälkeen pidettiin ensimmäisenä hoitolinjana.

6. Suostumus toimittaa arkistoituja kasvainkudosnäytteitä (10 värjäytymätöntä leikettä (liukumista estävää) kirurgista näytettä (paksuus 4–5 μm)) tai tuoreita kudosnäytteitä primaarisista tai metastaattisista leesioista 3 vuoden sisällä. Jos osallistujat eivät pysty toimittamaan kasvainkudosnäytteitä, heidät voidaan ottaa mukaan, jos he täyttävät muut sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit tutkijan arvioinnin jälkeen;
7. Täytyy olla vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST v1.1 -määritelmän mukaisesti; Aiemmin sädehoidolla hoidetut leesiot voitiin sisällyttää mitattavissa olevaan leesioon vain, jos sairauden eteneminen oli selvää sädehoidon jälkeen;

8. Elinten toimintatason on täytettävä seuraavat kriteerit:

   1. Verirutiini: hemoglobiini (HGB) ≥ 90g/l; Absoluuttinen neutrofiilien määrä (NEUT) ≥ 1,5 × 10 9 /L; Verihiutalemäärä (PLT) ≥ 100 × 10 9 /L;
   2. Munuaisten toiminta: kreatiniini (Cr) ≤1,5 ​​ULN tai kreatiniinipuhdistuma (Ccr) ≥50 ml/min (Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan).
   3. Maksan toiminta: kokonaisbilirubiini (TBIL ≤ 1,5 ULN), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) olivat kaikki ≤ 2,5 ULN, ja ASAT ja ALAT olivat molemmat ≤ 5,0 ULN, kun maksametastaaseja oli läsnä;
   4. hyytymistoiminto: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 ​​ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5ULN;
   5. ei vakavaa sydämen toimintahäiriötä, vasemman kammion ejektiofraktio ≥50 %;
   6. proteinuria ≤2+ tai ≤1000mg/24h.
9. Aiemman antineoplastisen hoidon toksisuus on palannut ≤ asteeseen 1 NCI-CTCAE v5.0:n määrittelemällä tavalla (lukuun ottamatta oireettomia laboratorioarvojen poikkeavuuksia, kuten ALP:n nousu, hyperurikemia ja hyperglykemia, tutkijan arvioiden mukaan sekä toksisuus ilman turvallisuusriskiä, ​​kuten esim. kaljuuntuminen, asteen 2 perifeerinen neurotoksisuus tai alentunut hemoglobiiniarvo ≥90 g/l tutkijan arvioiden mukaan);
10. Premenopausaalisille, hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä raskaustesti 7 päivää ennen hoidon aloittamista, seerumin tai virtsan raskaustestin tulee olla negatiivinen, eikä potilas saa imettää; Kaikkien potilaiden tulee käyttää riittävää esteehkäisyä koko hoitojakson ajan ja 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito ADC-lääkkeellä, jossa on topoisomeraasi I:n estäjää toksiinina;
2. Antineoplastista hoitoa, mukaan lukien kemoterapia, biologinen hoito, immunoterapia, lopullinen sädehoito, suuri leikkaus (tutkijan määrittelemä) tai kohdennettu hoito (mukaan lukien pienimolekyyliset tyrosiinikinaasin estäjät), on annettu 4 viikon tai 5 puoliintumisjakson sisällä (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä annosta; Mitomysiini ja nitrosoureat annettiin 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta; Suun kautta otettavat fluorourasiililääkkeet, kuten S-1, kapesitabiini tai palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
3. Kohortin_B ja kohortin_C potilaat, joilla oli anamneesissa immunoterapia ja asteen ≥3 irAE tai asteen ≥2 immuuniperäinen sydänlihastulehdus, suljettiin pois;
4. Kohortin_B ja kohortin_C potilaat, jotka ovat käyttäneet immunomodulaattoreita (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, tymosiini, interleukiini-2, interferoni jne.) 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, tulee sulkea pois;

5. Anamneesissa vakavia sydän- ja aivoverisuonisairauksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   1. vakavat sydämen rytmi- tai johtumishäiriöt, kuten kammiorytmihäiriöt tai Ⅲ-asteinen eteiskammiokatkos, joka vaatii kliinistä toimenpiteitä;
   2. pidentynyt QT-aika levossa (QTc > 450 ms miehillä tai QTc > 470 ms naisilla);
   3. sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sydämen angioplastia tai stentin istutus, sepelvaltimon/äärivaltimon ohitusleikkaus, New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
6. Aktiiviset autoimmuunisairaudet ja tulehdussairaudet, kuten systeeminen lupus erythematosus, systeemistä hoitoa vaativa psoriaasi, nivelreuma, tulehdukselliset suolistosairaudet ja Hashimoton kilpirauhastulehdus jne. lukuun ottamatta tyypin I diabetesta, vain korvaushoidolla hallittavissa oleva kilpirauhasen vajaatoiminta ja ihosairaudet ilman systeemistä hoitoa (kuten vitiligo ja psoriasis);
7. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat edenneet tai vaativat hoitoa 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta, paitsi ihon radikaali tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, karsinooman radikaali resektio in situ, kuten karsinooma in situ rinta- ja eturauhassyöpä; Huomautuksia: Potilaat, joilla on paikallinen matalariskinen eturauhassyöpä (määritelty vaiheeksi ≤T2a, Gleason-pistemäärä ≤6 ja PSA < 10 ng/ml eturauhassyöpädiagnoosissa (mitattuna), jotka olivat saaneet radikaalia hoitoa eikä eturauhasspesifisen antigeenin biokemiallista uusiutumista ( PSA) olivat oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen);
8. Anamneesi (ei-tarttuva) interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkotulehdus, joka vaatii steroidihoitoa, nykyinen ILD/keuhkotulehdus tai epäilty ILD/keuhkotulehdus, jota ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa;

9. Esitä ennen tutkimushoidon aloittamista:

   1. Huonosti hallinnassa oleva diabetes (paastoverensokeri ≥ 13,3 mmol/l)
   2. Huonosti hallinnassa oleva verenpaine (systolinen verenpaine ≥ 140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 90 mmHg)
   3. Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
10. Epästabiili syvä laskimotukos, valtimotromboosi ja keuhkoembolia, jotka vaativat lääketieteellistä toimenpiteitä 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa; Infuusioon liittyvä tromboosi suljettiin pois;
11. Potilaat, joilla on keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomia aivokalvontulehdus (aivokalvometastaasit). Potilaat, jotka olivat saaneet hoitoa aivometastaaseihin (sädehoito tai leikkaus; potilaat, joilla oli vakaat aivometastaasit ja jotka olivat lopettaneet sädehoidon tai leikkauksen 28 päivää ennen ensimmäistä annosta), olivat kelvollisia. Potilaat, joilla oli syöpämäinen aivokalvontulehdus (aivokalvon etäpesäkkeitä), suljettiin pois, vaikka heidät hoidettiin ja heidän arvioitiin olevan stabiileja. Stabiili määriteltiin oireettomaksi, vakaaksi ja ei vaadi steroidilääkitystä kokonaisiin 4 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista;
12. Potilaat, joilla on kliinisiä oireita tai toistuva keuhkopussin, vatsan, lantion effuusio tai perikardiaalieffuusio;
13. Potilaat, joilla on aiemmin ollut allergia humanisoidulle rekombinanttivasta-aineelle tai ihmis-hiiri kimeeriselle vasta-aineelle tai jollekin BL-B01D1:n apuaineelle;
14. Aikaisempi elinsiirto tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (Allo-HSCT);
15. Ihmisen immuunikatovirusvasta-aine (HIVAb) -positiivinen, aktiivinen tuberkuloosi, aktiivinen hepatiitti B -virusinfektio (HBV-DNA:n kopioluku > 103 IU/ml) tai aktiivinen hepatiitti C -virusinfektio (HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA > havaitsemisraja);
16. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, kuten vaikea keuhkokuume, bakteremia, sepsis jne.;
17. Osallistunut toiseen kliiniseen tutkimukseen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta (laskettu viimeisestä annoksesta);
18. Henkilöt, joilla on ollut psykotrooppisten lääkkeiden väärinkäyttöä ja kyvyttömyys lopettaa lopettaminen tai mielenterveyshäiriöitä;
19. Muut olosuhteet, joita tutkija piti sopimattomina oikeudenkäyntiin osallistumiselle.